2024年諾貝爾化學獎授予了 Demis Hassabis 和 John M. Jumper，以表彰他們在“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測”方面的貢獻，他們開發(fā)的AlphaFold系統(tǒng)實現(xiàn)了對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的準確預測。
然而，準確預測另一種生物大分子——RNA的三維結(jié)構(gòu)，仍是一個尚未解決的挑戰(zhàn)。確定RNA的三維結(jié)構(gòu)對于理解其功能、指導靶向藥物開發(fā)和合成生物學設計至關(guān)重要。但RNA的結(jié)構(gòu)靈活性導致已通過實驗確定的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的稀缺，這使得計算預測工作變得復雜。
近日，香港中文大學李煜、哈佛大學James Collins、尹鵬、智峪生科王晟、復旦大學孫思琦等人在 Nature 子刊 Nature Methods 上發(fā)表了題為：Accurate RNA 3D structure prediction using a language model-based deep learning approach 的研究論文。
該研究使用RNA語言模型，實現(xiàn)準確、快速的RNA三維結(jié)構(gòu)的從頭預測，在建模單鏈RNA方面顯示了很強的準確性，并在不同RNA家族和類型中表現(xiàn)出良好的泛化能力，同時還能夠捕捉局部特征（例如螺旋間角和二級結(jié)構(gòu)）。
RNA在“中心法則”中發(fā)揮著關(guān)鍵的承上啟下的作用。RNA結(jié)構(gòu)如何影響基因調(diào)控和功能一直是研究的重點。聚焦于RNA靶向的研究表明，它可以作為藥物開發(fā)的重要靶點和有用的合成生物學設計元件。
超過85%的人類基因組被轉(zhuǎn)錄為RNA，但只有3%的基因組編碼蛋白質(zhì)，這凸顯出轉(zhuǎn)錄的RNA中有相當一部分功能和結(jié)構(gòu)是未知的。在許多情況下，獲得高分辨率的結(jié)構(gòu)信息可以使我們對所關(guān)注的RNA分子有具預測性的理解。
RNA分子的構(gòu)象靈活性使其三維（3D）結(jié)構(gòu)的實驗測定具有挑戰(zhàn)性。截至2023年12月，RNA結(jié)構(gòu)占蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中約214000個結(jié)構(gòu)的不到1.0%，而含RNA的復合物結(jié)構(gòu)僅占2.1%。
盡管X射線晶體學、核磁共振波譜學和冷凍電鏡技術(shù)取得了進展，但這些低通量技術(shù)受到專業(yè)要求的限制。利用RNA序列數(shù)據(jù)的計算方法已成為RNA三維結(jié)構(gòu)預測的補充方法。這些方法主要分為兩類：基于模板的建模（例如ModeRNA和RNAbuilder）和從頭預測（例如FARFAR2、3dRNA和SimRNA），前者受模板庫的限制，后者預測性更高，但由于大規(guī)模抽樣的要求，計算量更大。
基于深度學習的方法，已被應用于預測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)、RNA二級結(jié)構(gòu)，以及對其他方法生成的RNA結(jié)構(gòu)進行評分。由于RNA三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的匱乏，以往的RNA三維結(jié)構(gòu)預測方法主要集中在基于模板或基于能量的抽樣技術(shù)上。盡管數(shù)據(jù)匱乏，AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面的成功推動了從頭深度學習方法在RNA三維結(jié)構(gòu)預測方面的發(fā)展。這些新方法通常從單個輸入序列開始，然后從它構(gòu)建多序列比對（MSA），然后用于構(gòu)建三維結(jié)構(gòu)。
多序列比對（MSA）已被證明為蛋白質(zhì)建模提供了額外信息，這可能對RNA也是如此。例如，DeepFoldRNA和trRosettaRNA利用transformer網(wǎng)絡將構(gòu)建的MSA和預測的二級結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為各種一維和二維的距離、方向和扭轉(zhuǎn)角度。然后，這些預測的幾何形狀被用作利用能量最小化來預測RNA三維結(jié)構(gòu)的約束，并將抽樣和評分過程整合到其框架中。包括E2Efold-3D和RoseTTAFoldNA在內(nèi)的幾個模型采用了完全可區(qū)分的端到端管線，利用構(gòu)建的MSA和二級結(jié)構(gòu)約束直接預測全原子3D模型。
AlphaFold2的繼承者AlphaFold3也能夠直接從輸入序列中預測RNA的3D結(jié)構(gòu)，而在預測過程中仍然依賴于其構(gòu)建的MSA。與其他方法相比，AlphaFold3采用了基于擴散（diffusion-based）的過程來預測原始原子坐標，取代了AlphaFold2結(jié)構(gòu)模塊對氨基酸特定框架和側(cè)鏈扭轉(zhuǎn)角的操作。
雖然這些基于MSA的方法能夠準確預測RNA的3D結(jié)構(gòu)，但它們需要在大型序列數(shù)據(jù)庫中進行廣泛的搜索，這可能很耗時。相比之下，基于單一序列（包括DRFold）的模型不使用MSA，因此不需要在大型序列數(shù)據(jù)庫中進行大量搜索，相反，DRFold僅依靠預測的二級結(jié)構(gòu)來預測三維結(jié)構(gòu)。這種方法速度更快，但通常與基于MSA的方法相比準確性較低。下一代深度學習方法可能更好地利用基于MSA的方法，從而提高預測的速度和準確性。
在這項新研究中，研究團隊提出了一種基于語言模型的深度學習方法——RhoFold+，能夠從序列信息中準確且快速從頭預測單鏈RNA的三維結(jié)構(gòu)。
通過整合預訓練的約2370萬個RNA序列的RNA語言模型，并利用技術(shù)解決數(shù)據(jù)匱乏問題，RhoFold+提供了一個完全自動化的RNA三維結(jié)構(gòu)預測端到端管線。
對RNA-Puzzles（一個評估RNA三維結(jié)構(gòu)預測的國際合作項目）和CASP15（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測比賽）天然RNA靶點的回顧性評估表明，RhoFold+優(yōu)于包括人類專家組在內(nèi)的現(xiàn)有方法。通過跨RNA家族和類型評估以及時間限制的基準測試，進一步驗證了RhoFold+的性能和普遍適用性。此外，RhoFold+還能預測RNA二級結(jié)構(gòu)和螺旋間角，提供了可驗證的特征，拓寬了其在RNA結(jié)構(gòu)和功能研究中的適用性。
RhoFold+的架構(gòu)和用于性能評估的任務
RhoFold+與它的前身RhoFold相比，實現(xiàn)了完全自動化和差異化的改進，利用MSA和其他特性的改進集成來提高性能，其主要重點是確定單鏈RNA的結(jié)構(gòu)，因為單鏈RNA與其他分子的相互作用有限。解決這一挑戰(zhàn)可以幫助我們更好地理解RNA生物學，并為解決更復雜的結(jié)構(gòu)問題提供起點。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02487-0
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