為何替爾泊肽比司美格魯肽減肥效果好？Cell子刊揭示GIP受體的減肥新機(jī)制

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作者：王聰來源：生物世界

2024-12-09

肥胖是一種慢性疾病，可增加胰島素抵抗、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還有研究顯示，肥胖與多種癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

與胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑（例如司美格魯肽）相比，葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）雙重激動(dòng)劑（例如替爾泊肽）能夠更有效地治療2型糖尿病合并肥胖患者。

雖然已確定GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)代謝有益，但GIPR的激活是否通過外周機(jī)制影響體重減輕，尚不完全明確。

2024年12月5日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心與禮來公司的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice 的研究論文。

該研究表明，葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）通過激活白色脂肪組織中的無效鈣循環(huán)，從而增加能量消耗、驅(qū)動(dòng)體重減輕，還啟動(dòng)了維持體重減輕的代謝記憶效應(yīng)。

The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)僅在脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）的小鼠模型。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中GIPR的誘導(dǎo)保護(hù)了小鼠免受飲食誘導(dǎo)的肥胖，并在已肥胖的情況下引起顯著的體重下降（約35%）。脂肪GIPR進(jìn)一步增加脂質(zhì)氧化、產(chǎn)熱和能量消耗。

從機(jī)制上來說，該研究證明了GIPR誘導(dǎo)激活脂肪細(xì)胞中SERCA（心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶）介導(dǎo)的無效鈣循環(huán)。GIPR激活進(jìn)一步觸發(fā)代謝記憶效應(yīng)，這一效應(yīng)在轉(zhuǎn)入的GIPR基因被關(guān)閉后，仍能維持體重減輕，突顯了脂肪細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)獨(dú)特方面。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

脂肪組織中的GIPR保護(hù)小鼠免于肥胖并引發(fā)體重減輕；

GIPR激活增加白色脂肪產(chǎn)熱并增加能量消耗；

在機(jī)制上，GIPR促進(jìn)了脂肪細(xì)胞中SERCA驅(qū)動(dòng)的無效鈣循環(huán)；

脂肪細(xì)胞GIPR啟動(dòng)了維持體重減輕的代謝記憶效應(yīng)。

僅在脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）的小鼠模型