12月6日，納斯達克上市公司BioAge Labs（代碼：BIOA）宣布決定終止針對肥胖癥的Azelaprag與Tirzepatide（替爾泊肽）聯(lián)合用藥2期STRIDES研究。
原因是在STRIDES研究中，204名入組患者有11名患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高但無臨床顯著癥狀，所有受試者的給藥都將停止，并且不會招募其他受試者，入組受試者的臨床隨訪將繼續(xù)停藥。全部異常病例均集中在聯(lián)合用藥組，而單用替爾泊肽組未見類似情況。
受到消息影響，BioAge在盤后也是暴跌了67.15%，市值從7.2億美元縮水至2.36億美元。
早在今年9月底，BioAge Labs剛剛實現(xiàn)納斯達克上市，并且在IPO實現(xiàn)了超預期募資1.98億美元（原本計劃募資1億美元），基于其核心管線Azelaprag為一款apelin受體激動劑在減重及治療肌肉萎縮促進肌肉再生的廣闊潛力。
值得注意的是，“全球一哥”禮來參投了BioAge Labs的D輪1.7億美元的融資并且與其合作開展了STRIDES研究，另外BioAge Labs與諾和諾德的司美格魯肽正進行合作開發(fā)并計劃在2025年上半年聯(lián)合啟動二期臨床。如此一來，BioAge Labs過去憑借Azelaprag潛力受資本和MNC追捧的熱潮將消散。
Bioage的路線獨樹一幟
轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細胞損傷的指標，轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問題，過去比較典型的例子是多款BTK藥物開發(fā)多發(fā)性硬化臨床出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高導致臨床暫停。對于自免疾病尚且對安全性如此重視，那么對于“減重增肌”的健康人群，自然不愿意因此得不償失。
有一說一，BioAge Labs的選擇“減重增肌”開發(fā)路線與大部分競爭對手很大差異化。
Azelaprag作為Apelin受體激動劑是如何發(fā)揮作用的呢？盡管BioAge Labs沒有明確披露，但也可以從靶點機制或部分研究窺見一二。
艾帕素（Apelin）是一種因運動而釋放分泌的多肽，它通過與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝，調(diào)節(jié)新陳代謝并促進肌肉再生。
Apelin受體屬于GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）A家族中的一員，研究表明：GPCR偏向性激動劑可優(yōu)先激活治療信號通路，規(guī)避導致不良副反應的通路，使其具有更好的療效和更低的副作用，在治療代謝紊亂相關(guān)疾?。ㄈ绶逝郑┲芯哂酗@著的優(yōu)勢。
在BioAge Labs招股書也提到，Apelin受體被激活后能夠通過PI3K、AMPK、β-arrestin等傳遞信號來參與包括葡萄糖攝取、線粒體生物合成、脂肪酸氧化等代謝過程。
（圖源：BioAge Labs招股書）
相對于主流路線阻斷ActRII通路，無論是“占位”受體還是“消滅”配體，目前開發(fā)分子均以抗體和融合蛋白為主，大多數(shù)治療方式為靜脈注射，少數(shù)如來凱醫(yī)藥LAE102和禮來收購而來的Bima正在進行皮下注射劑型的臨床研究。BioAge Labs的優(yōu)勢在于Azelaprag其為口服劑型且易于生產(chǎn)（成本較低），還可能與Incretin類藥物（如GLP-1）或其他機制聯(lián)用。
過去Azelaprag所展現(xiàn)出來的潛力實則不可小覷，在一項21名65歲健康老人增肌的臨床試驗中（其采用臥床休息10天來模擬肌肉和功能衰老，有研究表明該項舉措可減少腿部瘦肉和降低氧化代謝水平），使用Azelaprag受試者未觀察到大腿腿圍或肌肉的顯著減少，而安慰劑組受試者則觀察到肌肉的顯著減少，幅度大約在6-8%。
Azelaprag臨床暫停后，押注ActRII通路的“減重增肌”玩家們將失去一個潛在最大的競爭對手，亦將有意入局減重或增肌領(lǐng)域的MNC目光聚焦在ActRII通路的布局。
巨頭們的“伴侶”布局
Azelaprag的失利代表禮來“減脂增肌”的廣泛落子隕落一顆，這對于禮來而言大概率是稀松平常，本身其打的就是“賽馬”策略。而對于已經(jīng)和禮來合作的減脂增肌玩家來說，做出來數(shù)據(jù)被BD或者收購的可能性進一步加大。
禮來目前布局或合作的“減脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，還有去年收購的Versanis公司的Bimagrumab和剛剛開展臨床合作的來凱醫(yī)藥LAE102。
無論是Bima還是LAE102，ActRII通路中阻斷ActRII受體的策略，只是機制在強A或者強B層面有所區(qū)別。
另外，禮來收購的Bima已有臨床數(shù)據(jù)中腹瀉、肌肉痙攣發(fā)生率較高，并且過往出現(xiàn)因不良反應事件導致研究中止的案例。由Bima潛在安全性風險引發(fā)的再并購需求實際上并不小，這也是禮來在并購Bima后選擇再去和來凱醫(yī)藥LAE102開啟臨床合作的原因，畢竟LAE102在過往的臨床前試驗和已有的一期臨床軌跡中展現(xiàn)出同類最佳藥物的潛力。
不過，12月4日禮來公布替爾泊肽在減重頭對頭臨床擊敗諾和諾德的司美格魯肽之后，減重伴侶的BD或M&A事件將進一步增長。
反觀諾和諾德，其在減重藥物差異化布局上，率先選擇了食欲抑制類藥物的布局，去年分別收購了Inversago和Embark Biotech，兩家公司核心管線均與食欲控制有關(guān)，前者核心管線為口服CB1反向激動劑INV-202，后者則為一款小分子能量消耗激活劑。
當然，這并不意味著諾和諾德未來沒有布局增肌減脂的伴侶的需求，目前已經(jīng)有部分開發(fā)者開啟了自家分子與司美格魯肽的聯(lián)用，比較典型的是再生元。再生元圍繞減脂增肌開發(fā)了數(shù)條管線，進入臨床二期的有Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗體），在臨床二期中均采取聯(lián)用司美格魯肽的策略以提升減重質(zhì)量。
而“腳踏兩條船”的減重伴侶開發(fā)者大有人在，前述的BioAge Labs便分別與禮來、諾和諾德開啟臨床合作，畢竟同時抱上兩家最大GLP-1生產(chǎn)商的大腿，有助于后續(xù)的溢價“賣身”和遠期的商業(yè)化。
國產(chǎn)的增肌力量
掃貨中國正在日漸成為MNC和眾多海外藥企“低成本試錯”補短板的共識，同樣在減重增肌領(lǐng)域也不例外。目前盡管尚未有對應創(chuàng)新分子對外授權(quán)，但部分Biotech閨中的國產(chǎn)分子潛力十足。
老生常談的是來凱醫(yī)藥LAE102，目前投資者或許在焦急的等待其一期臨床的數(shù)據(jù)，其即將在2024年底至2025年中之間公布SAD和MAD數(shù)據(jù)。早前，來凱醫(yī)藥已經(jīng)發(fā)布公告稱已經(jīng)在低劑量組中就觀察到靶點結(jié)合的早期跡象和預期的PD生物標志物變化，這使得LAE102取得優(yōu)異成績的可能性大大增加。
進度靠前的除了來凱醫(yī)藥的LAE102，還有即將進入臨床宜明昂科的IMC-003，這是一款靶向ActRIIA受體的Fc融合蛋白。從已經(jīng)披露的臨床前數(shù)據(jù)看，其與默沙東肺動脈高壓Sotatercept相比有更強的靶點結(jié)合活性及靶點阻斷活性，同時在臨床前模型中接受該分子治療能使骨骼肌顯著增加，有助于增肌減脂。
在CD47靶點上，宜明昂科利用一個經(jīng)改造的CD47結(jié)合域和一個IgG1 Fc片段的融合蛋白設(shè)計規(guī)避了CD47單抗常見的紅細胞結(jié)合安全性風險，投資者或許可以期待一下公司在ActRII通路上公司能用融合蛋白路線玩出什么“花活”。
結(jié)語：Azelaprag的失利僅僅是大賽道的小插曲，2025年上半年全球?qū)⒂瓉?ldquo;減重增肌”領(lǐng)域的密集催化，包括禮來Bima聯(lián)用司美格魯肽的二期數(shù)據(jù)讀出、Scholar Rock公司Apitegromab聯(lián)用GLP-1治療肥胖患者二期臨床數(shù)據(jù)讀出、再生元Trevogrumab和Garetosmab兩款藥物讀出二期數(shù)據(jù)，任何一個好的數(shù)據(jù)都將引爆這個領(lǐng)域的BD或者并購交易，而映射機會則是要靠投資者細細挖掘。
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