目前，全球人口老齡化水平正在不斷上升，據(jù)估計(jì)，到2050年，65歲及以上的人口數(shù)量將超過(guò)15億。
衰老與大腦的穩(wěn)態(tài)（homeostasis）和韌性（resilience）下降相關(guān)，從而導(dǎo)致功能退化和結(jié)構(gòu)異常。衰老與神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ ⑴两鹕。┟芮邢嚓P(guān)、高度重疊；隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)退行性疾病的患病率顯著增加。然而，神經(jīng)退行性疾病的有效治療方法仍然有限。
由于神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病是大腦衰老的常見(jiàn)表現(xiàn)，因此早期識(shí)別和干預(yù)大腦衰老，是預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的有前景的策略。之前的研究已經(jīng)確定了大腦衰老的潛在標(biāo)志物，包括影像學(xué)特征和組織學(xué)特征。然而，這些方法對(duì)大腦衰老的分子層面的認(rèn)識(shí)有限，因此，有必要發(fā)現(xiàn)新的大腦衰老生物標(biāo)志物。
2024年12月9日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院程煒研究員、郁金泰教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院許予明教授等在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging 的研究論文。
該研究鑒定出了13種與人類(lèi)大腦衰老相關(guān)的蛋白，這些蛋白的血漿濃度變化或在人類(lèi)57歲、70歲和78歲時(shí)達(dá)到頂峰，表明這幾個(gè)年齡可能對(duì)大腦衰老過(guò)程的潛在干預(yù)具有重要意義。
為了對(duì)處于不同風(fēng)險(xiǎn)或臨床階段的腦部疾病進(jìn)行分層，研究團(tuán)隊(duì)提出使用大腦年齡（Brain Age）來(lái)評(píng)估腦部健康狀況。
研究團(tuán)隊(duì)利用多模態(tài)大腦磁共振成像（MRI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning）模型，生成預(yù)測(cè)大腦年齡與實(shí)際年齡之間的差距——大腦年齡差距（Brain Age Gap，BAG），并用作大腦健康的潛在指標(biāo)。
之前的研究已經(jīng)證明了BAG與阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、抑郁癥（Depression）、精神分裂癥（Schizophrenia）以及中風(fēng)（Stoke）等多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)。
組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使發(fā)現(xiàn)大腦衰老的生物標(biāo)志物成為可能。之前有研究確定了與BAG相關(guān)的基因組區(qū)域。蛋白質(zhì)是生物途徑的直接調(diào)節(jié)者，也為衰老提供直接證據(jù)。蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)了多種血漿蛋白隨年齡的變化而變化。血液是大腦和外周之間的媒介，血漿蛋白豐度的變化反映了神經(jīng)精神疾病相關(guān)的大腦改變，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)之間的雙向交流造成的。
此外，基于血液的檢測(cè)還具有微創(chuàng)性和易于獲取的特點(diǎn)，而且之前已有研究揭示與衰老或神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的外周蛋白。然而，血漿蛋白質(zhì)組是如何隨大腦衰老而變化的，目前尚不清楚。研究大腦衰老過(guò)程中血漿蛋白質(zhì)組的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于揭示腦部疾病相關(guān)的分子機(jī)制至關(guān)重要，彌補(bǔ)這一知識(shí)缺口也為早期識(shí)別和干預(yù)神經(jīng)退行性疾病提供了可能。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用10949名45-82歲的健康成年人的多模態(tài)腦成像數(shù)據(jù)研究了大腦衰老的潛在指征，還利用英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）的數(shù)據(jù)分析了近5000人的血漿中約3000種蛋白質(zhì)的濃度，以研究大腦衰老過(guò)程中外周蛋白質(zhì)組的變化。
首先，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)多模態(tài)大腦年齡模型，并鑒定了與大腦年齡差距（Brain Age Gap，BAG）相關(guān)的13種血漿蛋白，其中8種（GDF15、FGF21、TIMP4、GFAP、ADGRG1、PLA2G15、LGALS4、CHI3L1）與BAG正相關(guān)，5種（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1、ADAM22）與BAG負(fù)相關(guān)。尤其是BCAN和GDF15顯示出與癡呆癥、中風(fēng)和運(yùn)動(dòng)功能最顯著的多重關(guān)聯(lián)。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)分析了這些蛋白在大腦中的生物學(xué)功能和細(xì)胞表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)了它們對(duì)大腦健康的臨床意義。最后，研究團(tuán)隊(duì)在一個(gè)橫斷面隊(duì)列中分析了大腦衰老過(guò)程中蛋白質(zhì)組的變化，發(fā)現(xiàn)許多蛋白的濃度被發(fā)現(xiàn)會(huì)沿不同曲線隨大腦生理年齡而變化，并共同在57歲、70歲和78歲的大腦年齡形成三個(gè)大腦年齡相關(guān)峰值。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，血漿蛋白濃度的非線性變化或反映了人類(lèi)大腦健康在特定年齡的轉(zhuǎn)變。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究為大腦衰老過(guò)程中的血漿蛋白質(zhì)變化提供了新見(jiàn)解。更重要的是，該研究確定了BCAN是大腦衰老的有希望的新的生物標(biāo)志物，并確定了大腦衰老過(guò)程中的三個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折時(shí)間點(diǎn)：57歲、70歲和78歲。
這些發(fā)現(xiàn)有助于填補(bǔ)闡明大腦衰老分子機(jī)制的必要知識(shí)空白，對(duì)于未來(lái)開(kāi)發(fā)適用于系統(tǒng)性和實(shí)用的大腦衰老生物標(biāo)志物以及針對(duì)隨后年齡相關(guān)腦部疾病的個(gè)性化治療靶點(diǎn)具有重大意義。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00753-6
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