2024年12月9日，Nurix Therapeutics在2024 年 12 月 7 日至 10 日在加利福尼亞州圣地亞哥舉行的第 66 屆美國(guó)血液學(xué)會(huì) (ASH) 年會(huì)和博覽會(huì)上，展示了NX-5948的最新臨床研究數(shù)據(jù)。
NX-5948是一種布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 降解劑，目前正在對(duì)患有復(fù)發(fā)或難治性 B 細(xì)胞惡性腫瘤的成年人進(jìn)行 1a/b 期臨床試驗(yàn)評(píng)估。
關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)
截至 2024 年 10 月 10 日，共有60 名復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 患者入組。這些CLL/SLL 患者此前接受過(guò)包括共價(jià)BTK 抑制劑（98.3%）、淋巴細(xì)胞瘤-2基因 (BCL2) 抑制劑（83.3%）和非共價(jià) BTK 抑制劑（28.3%）治療；大量患者具有與 BTK 抑制劑耐藥性相關(guān)的突變，包括 BTK（38.6%）和 PLC2G（12.3%）的突變。
在可評(píng)估療效的 CLL/SLL 患者（n=49）中，NX-5948 治療在所有測(cè)試劑量中均獲得了 75.5% 的穩(wěn)健客觀緩解率 (ORR)，大多數(shù)緩解發(fā)生在第一次評(píng)估（第 8 周）時(shí)；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，至少接受過(guò)兩次反應(yīng)評(píng)估（第 16 周）的患者ORR 增加至 84.2%。所有人群均觀察到反應(yīng)，包括基線 BTK 突變，以及對(duì)共價(jià)和非共價(jià) BTK 抑制劑治療耐藥性的患者。
在所有評(píng)估劑量下均具有良好的耐受性，在 CLL/SLL 患者中，最常見的治療出現(xiàn)的不良事件是紫癜/挫傷（36.7%，均為 1 級(jí)或 2 級(jí)）、疲勞（26.7%，均為 1 級(jí)或 2 級(jí)）、瘀點(diǎn)（26.7%，均為 1 級(jí)或 2 級(jí)）、中性粒細(xì)胞減少癥（23.3%，18.3% 為 3 級(jí)或更高）和皮疹（23.3%，1.7% 為 3 級(jí)或更高）。整個(gè)人群只有一例1級(jí)心房顫動(dòng)患者（患者已有心房顫動(dòng)）發(fā)生。
關(guān)于NX-5948
NX-5948 是一種口服生物可利用、腦滲透性、BTK小分子降解劑，通過(guò)cereblon E3連接酶復(fù)合體介導(dǎo)的泛素化和隨后的蛋白酶降解，誘導(dǎo)BTK的野生型和突變型的特異性降解，對(duì)當(dāng)前 BTK 抑制劑療法有抗藥性的腫瘤細(xì)胞系具有很強(qiáng)的效力。
2024年1月，F(xiàn)DA已授予 NX-5948 快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL的成年患者；上述患者此前至少經(jīng)歷兩種療法，包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑。
2024年10月，公司在第 12 屆華氏巨球蛋白血癥國(guó)際研討會(huì) (IWWM-12) 上，公布旗下NX-5948在治療包括復(fù)發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥 (WM)的1a/1b 期臨床試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：?（1）9 名可評(píng)估療效的WM 患者中，7 名患者 (77.8%) 有客觀反應(yīng)，2 名患者病情穩(wěn)定 (22.2%)。（2）所有 7 名患者均在 8 周的首次評(píng)估中出現(xiàn)反應(yīng)，5 名患者仍在接受治療，2 名患者接受治療超過(guò)一年。（3）無(wú)論患者基線 MYD88 和CXCR4突變?nèi)绾?，均觀察到反應(yīng)。（4）以血清 IgM 水平的降低為衡量指標(biāo)，NX-5948 的療效可隨著時(shí)間的推移而加深。
此外，本次會(huì)議還披露了NX-5948在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 (PCNSL) 動(dòng)物模型中的新臨床前數(shù)據(jù)，顯示：（1）NX-5948 可促進(jìn)BTK 的強(qiáng)力降解、抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (ERK) 并延長(zhǎng)PCNSL患者的生存期。（2）在接受 NX-5948 治療的動(dòng)物中，觀察到與增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞和減少腫瘤進(jìn)展相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化。
關(guān)于BTK降解劑
BTK是一種非受體蛋白酪氨酸激酶（NRTK），屬于TEC激酶家族，在B細(xì)胞表面受體(BCR)等信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。生理情況下，BTK參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟，以及B細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化、黏附等過(guò)程。在CLL/SLL等多種B細(xì)胞血液瘤中，BTK持續(xù)激活下游AKT，ERK和NF-кB等通路，抑制惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致后者的異常增殖。除此以外，在RA、MS、SLE等多種自身免疫性疾病中，BTK介導(dǎo)與疾病密切相關(guān)的病生理過(guò)程，包括產(chǎn)生自身抗體、分泌多種促炎因子。
BTK相關(guān)信號(hào)通路
目前在研的BTK抑制劑主要有三代，分別是：
第一代：伊布替尼為全球首個(gè)獲批的BTK抑制劑，適應(yīng)癥覆蓋最多；
第二代：阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等第二代抑制劑，著力提高藥物靶向性及安全性。其中澤布替尼的適應(yīng)癥覆蓋較全，阿卡替尼僅覆蓋部分核心適應(yīng)癥；
第三代：以Pirtobrutinib為代表，系采用新的結(jié)合位點(diǎn)的非共價(jià)抑制劑。
從全球范圍來(lái)看，近年來(lái)BTK抑制劑整體市場(chǎng)穩(wěn)健增長(zhǎng)。2022年五款BTK抑制劑合計(jì)銷售收入111億美元，同比增長(zhǎng)8.6%。
從PDB樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，我國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)較快增長(zhǎng)。2022年P(guān)DB樣本醫(yī)院銷售額為5億元，2018-2022年P(guān)DB樣本醫(yī)院BTK抑制劑銷售收入年均復(fù)合增速為132%。
激酶小分子抑制劑經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療后，往往會(huì)產(chǎn)生耐藥突變。為了克服新的耐藥突變，BTK降解劑策略成為下一代BTK藥物開發(fā)的選擇。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的BTK降解劑約二十余種。
關(guān)于Nurix
Nurix 成立于2009年，擁有獨(dú)特的DELigase 靶向蛋白調(diào)節(jié)平臺(tái)；DELigase 平臺(tái)具有高度差異化，能夠識(shí)別可以降低靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）或增加（TPE）蛋白質(zhì)水平的小分子，也稱之為靶向蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)（TPM）的過(guò)程。基于該平臺(tái)，Nurix 既可以利用E3 連接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定連接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制劑）。
公司專注于開發(fā)腫瘤學(xué)、免疫腫瘤學(xué)、過(guò)繼細(xì)胞治療和免疫疾病領(lǐng)域藥物，正在推進(jìn)多個(gè)內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和全資擁有的臨床階段候選藥物，旨在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤患者。
本次會(huì)議中，公司重點(diǎn)披露的數(shù)據(jù)還包括一款NX-2127，可降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的新型雙功能分子，目前正在對(duì)患有復(fù)發(fā)或難治性 B 細(xì)胞惡性腫瘤的成年人進(jìn)行 1a/b 期臨床試驗(yàn)評(píng)估，數(shù)據(jù)顯示：采用NX-2127 治療的 CLL 細(xì)胞具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，包括上調(diào)干擾素 (IFN) 反應(yīng)基因 CD38、增強(qiáng)免疫反應(yīng)、促進(jìn) T 細(xì)胞向 TH1 表型分化、增強(qiáng)抗腫瘤免疫力、減少 Treg 分化（支持向免疫抑制程度較低的微環(huán)境轉(zhuǎn)變并增強(qiáng)免疫突觸形成）和 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。此外，RNA測(cè)序揭示了NX-2127處理的CLL細(xì)胞中獨(dú)特的基因表達(dá)模式，區(qū)分了應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者，并進(jìn)一步證明了其獨(dú)特的T細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。
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