膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成年人中最常見、最 具侵襲性的惡性腦腫瘤。GBM患者在確診后通常只能存活12-18個(gè)月。盡管經(jīng)過了幾十年的研究，但GBM尚無(wú)已知的治愈方法，而且已批準(zhǔn)的治療方法（例如手術(shù)、放療和化療）在延長(zhǎng)預(yù)期壽命方面效果有限。
CAR-T細(xì)胞療法通常通過對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其能夠識(shí)別特定腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后殺傷腫瘤細(xì)胞。目前FDA已批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法用于治療幾種血液類腫瘤，但研究人員一直在努力開發(fā)能夠識(shí)別并殺傷實(shí)體瘤（例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的CAR-T細(xì)胞療法。
最近，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在 Nature Medicine 期刊發(fā)表的一項(xiàng)1期臨床研究顯示【1】，靶向兩種腦腫瘤相關(guān)蛋白（EGFR和IL13Rα2）的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法，可能是一種有前景的策略，可減少?gòu)?fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤生長(zhǎng)。
2024年12月9日，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院宋洪軍教授、明囯莉教授等在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy 的研究論文。
該研究表明，患者來源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官（GBO）可作為評(píng)估臨床CAR-T細(xì)胞療法效果的實(shí)時(shí)化身（real-time avatars）。
具體來說，該研究首次使用從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的腫瘤中創(chuàng)建的在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的類器官，實(shí)時(shí)準(zhǔn)確地模擬患者對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)答。該類器官對(duì)治療的反應(yīng)能夠反映患者大腦中實(shí)際腫瘤的反應(yīng)。也就是說，如果該類器官在治療后縮小，那么患者大腦中的實(shí)際腫瘤也會(huì)縮小。
患者來源的腫瘤類器官已被用于疾病建模和臨床前研究，但很少在臨床中實(shí)時(shí)應(yīng)用于幫助解讀患者對(duì)治療的反應(yīng)。
該團(tuán)隊(duì)近期完成的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)顯示，雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法——CART-EGFR-IL13Rα2，顯示出了對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療希望。
論文共同通訊作者宋洪軍教授表示，很難測(cè)量膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者對(duì)治療的反應(yīng)，因?yàn)槲覀儾荒芏ㄆ趯?duì)大腦進(jìn)行活檢，而且很難在磁共振成像（MRI）上從治療相關(guān)的炎癥中鑒別腫瘤的生長(zhǎng)。而這些類器官非常準(zhǔn)確地反映了個(gè)體大腦中發(fā)生的情況，希望這些類器官在未來可幫助了解每個(gè)患者明顯復(fù)雜的腫瘤，并迅速確定哪種療法對(duì)患者的個(gè)性化治療最有效。
論文共同通訊作者明國(guó)莉教授表示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）如此難以治療的原因之一是因?yàn)檫@種腫瘤非常復(fù)雜，由幾種不同類型的癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管和其他組織組成，通過從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者獲取的實(shí)際腫瘤的小碎片（而不僅僅是一種癌細(xì)胞）中生長(zhǎng)出來的類器官，可以反映腫瘤在患者體內(nèi)的存在方式，以及腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，這是其它膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型所不具備的。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的一線治療是通過手術(shù)切除盡可能多的腫瘤。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用6位復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤組織創(chuàng)建了患者來源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官，這6位患者參與了此前的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法的1期臨床試驗(yàn)。
在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)足夠的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞來測(cè)試治療可能需要幾個(gè)月的時(shí)間，而類器官可以在2-3周內(nèi)生成，與此同時(shí)，患者從手術(shù)中恢復(fù)。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)使用雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療這些患者和類器官。結(jié)果顯示，這些類器官的治療反應(yīng)與患者大腦中的腫瘤反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)類器官顯示出腫瘤細(xì)胞被T細(xì)胞破壞時(shí)，通過磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)患者的的腫瘤體積也縮小了，腦脊液中的CAR-T細(xì)胞的存在也增加了，表明治療達(dá)到了目標(biāo)。
使用雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的患者來源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官。T細(xì)胞（紅色）浸潤(rùn)腫瘤類器官并殺死腫瘤細(xì)胞（藍(lán)色），黃色表示死亡細(xì)胞。
CAR-T細(xì)胞療法在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的一個(gè)常見問題是神經(jīng)毒性，即毒性物質(zhì)改變了神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，會(huì)破壞或殺死腦細(xì)胞。
該研究發(fā)現(xiàn)，在類器官和患者的腦脊液中，反映毒性的免疫細(xì)胞因子水平相似。兩種水平在治療結(jié)束后1周均下降，這表明這些類器官還可以準(zhǔn)確模擬患者在治療中的神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，并幫助臨床醫(yī)師確定CAR-T細(xì)胞的合適劑量。
總的來說，這項(xiàng)研究表明，該研究開發(fā)的患者來源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官是一個(gè)強(qiáng)大且準(zhǔn)確的工具，可以幫助我們理解CAR-T細(xì)胞治療腦腫瘤時(shí)到底發(fā)生了什么。這些類器官不僅可以幫助對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行個(gè)性化治療，還有助于加深我們對(duì)如何戰(zhàn)勝和摧毀膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這種復(fù)雜且致命的癌癥的理解。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z
2. https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00409-0
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
