顱咽管瘤是常見的鞍區(qū)腫瘤之一，根據(jù)其組織學(xué)特征可分為造釉細(xì)胞型和乳頭型兩種亞型。盡管顱咽管瘤通常為良性，但由于腫瘤的生長位置毗鄰下丘腦和垂體等關(guān)鍵區(qū)域，往往引發(fā)復(fù)雜的臨床癥狀，包括肥胖、糖尿病等代謝紊亂和尿崩癥、慢性疲勞等內(nèi)分泌失調(diào)。臨床治療也面臨巨大的挑戰(zhàn)：徹底切除腫瘤往往會損傷下丘腦、離斷垂體柄等，這會導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥；而如果選擇不完全切除，則容易導(dǎo)致腫瘤的高復(fù)發(fā)率。外科手術(shù)切除中的兩難抉擇使得顱咽管瘤的治療效果難以達(dá)到理想狀態(tài)。因此，開發(fā)安全有效的非侵入性藥物治療方案成為亟待解決的難題。
目前，我們尚無針對顱咽管瘤的有效化學(xué)治療方案，這一空白歸因于我們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制缺乏全面而深入的認(rèn)識。全面揭示顱咽管瘤的發(fā)病機(jī)制和腫瘤微環(huán)境特征，將為突破治療困境提供重要的科學(xué)依據(jù)。
2024年12月19日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所吳青峰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京生命科學(xué)研究所齊湘兵研究員、北京天壇醫(yī)院桂松柏主任和北京兒童醫(yī)院吳迪主任，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Modeling craniopharyngioma for drug screening reveals a neuronal mechanism for tumor growth 的研究論文。
該研究基于顱咽管瘤的基因突變特征和下丘腦伸展細(xì)胞（tanycyte）的致瘤潛能，成功建立了高度模擬人類顱咽管瘤特征的遺傳性腫瘤動物模型。通過高通量藥物篩選及細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)苯磺酸氨氯地平（SAB）對小鼠顱咽管瘤具有顯著療效。
研究團(tuán)隊(duì)通過研究藥物的作用機(jī)制、解析腫瘤轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，并利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)操控下丘腦內(nèi)分泌神經(jīng)元，進(jìn)一步揭示了顱咽管瘤可能通過劫持神經(jīng)元信號促進(jìn)自身發(fā)展。這一系列發(fā)現(xiàn)深化了對鞍區(qū)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的理解，闡明了下丘腦神經(jīng)元-腫瘤互作的關(guān)鍵作用，并為顱咽管瘤的治療提供了潛在的有效藥物。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先收集了人類顱咽管瘤樣本，并通過全外顯子測序分析，明確了乳咽管瘤的基因突變特征。此前，吳青峰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)下丘腦Rax+伸展細(xì)胞具有致瘤潛能。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步成功構(gòu)建了兩種遺傳性乳頭型顱咽管瘤的動物模型：一種是單基因突變模型，另一種為腫瘤增長更迅速的雙基因突變模型。這些模型為深入研究顱咽管瘤的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)治療方案提供了強(qiáng)有力的研究工具。
這些動物模型在影像學(xué)、病理學(xué)、表型組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等方面高度重現(xiàn)了人類乳頭狀顱咽管瘤的關(guān)鍵特征。在病理學(xué)上，小鼠腫瘤細(xì)胞也呈現(xiàn)出假乳頭狀、成巢狀或條索狀排列模式，并表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞分子特征；在表型組學(xué)上，小鼠動物模型模擬了患者的內(nèi)分泌功能失調(diào)和代謝紊亂；在轉(zhuǎn)錄組學(xué)上，小鼠腫瘤與人類顱咽管瘤相似，都高表達(dá)與蛋白激酶活性、細(xì)胞粘附和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)、囊泡運(yùn)輸?shù)认嚓P(guān)的生物過程。
為開發(fā)顱咽管瘤的潛在治療藥物，研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠顱咽管瘤細(xì)胞系，并開展了涵蓋3100余種化合物的高通量藥物篩選。最終，篩選出74種具有顯著抗腫瘤活性的候選化合物。在隨后的動物實(shí)驗(yàn)中， 苯磺酸氨氯地平（SAB）在遺傳性動物模型和患者來源的異種移植（PDX）模型中均呈現(xiàn)出顯著的療效，并且具有良好的安全性。
SAB是一種臨床常用的鈣通道阻滯劑，主要用于治療高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，SAB能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞中的鈣瞬變。單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，顱咽管瘤中與突觸后谷氨酸受體和鈣離子通道相關(guān)的基因高表達(dá)，而這些基因在SAB治療后顯著下調(diào)。這一發(fā)現(xiàn)提示SAB可能通過抑制突觸化學(xué)信號傳遞，阻斷神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞間的信號傳遞，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。這些結(jié)果不僅驗(yàn)證了SAB的治療潛力，也為顱咽管瘤的藥物開發(fā)提供了新的思路。
近年來，越來越多的研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。在下丘腦中，內(nèi)分泌神經(jīng)元通過對門脈系統(tǒng)和神經(jīng)垂體的軸突投射，可能為鞍區(qū)腫瘤（如顱咽管瘤、垂體腺瘤和生殖細(xì)胞瘤等）提供信號支持。這些腫瘤可能通過劫持下丘腦神經(jīng)元的軸突側(cè)支投射，促進(jìn)自身的生長。然而，是否存在這種現(xiàn)象尚不明確。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，下丘腦室旁核（PVN）的神經(jīng)元對顱咽管瘤所在區(qū)域具有明確的軸突側(cè)支投射。通過電鏡和免疫染色，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞之間存在突觸連接；通過光、電刺激下丘腦神經(jīng)元，能夠觀測到腫瘤細(xì)胞突觸后電流的變化。這表明腫瘤細(xì)胞和下丘腦神經(jīng)元之間存在結(jié)構(gòu)性和功能性突觸連接。進(jìn)一步通過化學(xué)遺傳學(xué)手段對PVN神經(jīng)元進(jìn)行激活或抑制，發(fā)現(xiàn)可以顯著增強(qiáng)或減弱腫瘤細(xì)胞的增殖活性。這些結(jié)果強(qiáng)有力地支持了顱咽管瘤能夠通過劫持下丘腦神經(jīng)元的信號傳遞來促進(jìn)其自身的生長和侵襲。
圖1. 顱咽管瘤的模型構(gòu)建、藥物篩選和神經(jīng)調(diào)控機(jī)制
綜上所述，該研究成功構(gòu)建了顱咽管瘤動物模型，通過高通量藥物篩選和動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)SAB具有顯著的抗腫瘤療效；研究進(jìn)一步明確了下丘腦神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞之間的突觸信號傳遞可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。
中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所吳青峰研究員、北京生命科學(xué)研究所齊湘兵研究員、北京天壇醫(yī)院桂松柏主任和北京兒童醫(yī)院吳迪主任為該論文的共同通訊作者。遺傳發(fā)育所博士生李斯為該論文的第一作者，承擔(dān)并完成了主要研究工作。遺傳發(fā)育所博士生李薇、北京兒童醫(yī)院博士生苗玉麒、北京華大生命科學(xué)研究院助理研究員高美茜和天壇醫(yī)院已出站博士后賈艷飛為共同第一作者。該研究在開展過程中得到了北京生命科學(xué)研究所曹鵬研究員、中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所艾有為研究員、北京兒童醫(yī)院張鵬研究員、北京天壇醫(yī)院田永吉主任和宮劍主任、清華大學(xué)李寅青教授、華大生命科學(xué)研究院劉龍奇、鄧子卿和朱紅梅研究員、上海華山醫(yī)院葉紅英主任的大力支持。該研究得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和北京市科委的資助。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn6763
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