12月20日，諾和諾德公布新一代減重藥物CagriSema三期臨床試驗REDEFINE-1研究的主要結果，該研究歷經(jīng)68周、涉及3417名患者、患者基線體重為106.9公斤，每周接受CagriSema皮下注射患者顯示體重減輕22.7%（基于試驗產品估算）或20.4%（基于治療政策估算）。

       CagriSema是司美格魯肽與長效Amylin（胰淀素）類似物Cagrilintide組成的一款復方藥物，基于諾和諾德司美格魯肽在糖尿病和減重領域的成功，被公司和市場投資者視為司美格魯肽高一個代際的產品。

       REDEFINE-1研究結果一經(jīng)公布，諾和諾德當日盤前最高跌幅一度達到28%，最終收報85美元美股，收跌17.83%，單日市值蒸發(fā)超過821億美元。

       從數(shù)據(jù)本身來看，CagriSema的68周減重減輕效果是不錯的，與已上市的替爾泊肽相當（72周治療方案估算為22.5%或20.9%），但架不住市場預期太高。對于CagriSema的減重療效，公司原本期望幅度大約25%，這樣可以在絕 對值上一舉勝過替爾泊肽。

       如今CagriSema在減重效果上與替爾泊肽相當，并且該藥物在整體臨床和商業(yè)化進度上滿了半拍（市場預測CagriSema在2025年上市，而替爾泊肽已經(jīng)商業(yè)化），那么其價值或許大打折扣。

       諾和諾德歷經(jīng)這一波折，或將使得全球減重藥物市場競爭天平傾斜。

       諾和諾德摔的這一跤，很危險

       在卷減重幅度這一塊，諾和諾德似乎已經(jīng)沒有退路了。

       一方面，雙靶點的替爾泊肽并不是禮來卷減重幅度的“最強武器”，三靶點GLP-1藥物Retatrutide在二期臨床研究中，只用了48周就使受試者體重平均降低24.2%。

       另一方面，諾和諾德是MNC中最大的重倉Amylin（胰淀素）靶點的選手，不僅布局了CagriSema這樣的皮下復方制劑，而且還布局了口服GLP-1和Amylin的雙靶點藥物Amycretin（臨床一期）；除了重倉Amylin靶點之外，另一個重倉的就是CB1激動劑，可惜管線進度較為早期。

       CagriSema機制的吸引力在于，眾所周知司美格魯肽可以增加胰島素分泌，而Amylin和胰島素一樣被胰島β細胞分泌，兩者組合可以協(xié)同作用，通過控制餐后血糖水平、增加飽腹感等機制增強減肥的幅度和持續(xù)時間，以及Amylin擁有更好的透過血腦屏障特性以及對肌肉更小的負面影響。

       當然，在二期臨床研究中CagriSema也表現(xiàn)出了很驚艷的療效，第32周接受CagriSema治療的患者體重減輕了15.6%，而司美格魯肽組患者只減輕了5.1%；并且在不良反應發(fā)生率上，低于卡格列肽或司美格魯肽單藥治療，這項數(shù)據(jù)十分驚艷。

       令人疑惑的是，在一片形勢大好的背景下，導致CagriSema療效不及預期的原因到底是什么？答案可能是安全性問題。

       在CagriSema的REDEFINE-1研究中，有投資者觀察到接受CagriSema最高劑量治療的患者比例只有57.3%，而替爾泊肽的SURMOUNT-1研究和司美格魯肽的STEP-1研究這一項數(shù)據(jù)分別為84.9%、89.6%。

       REDEFINE-1研究中較低的最高劑量接受患者比例可能影響了整體療效，這也與該研究設計允許靈活的劑量有關（可能有助于更好的絕 對胃腸道不良事件百分比，患者可以選擇低劑量降低副作用，而不是選擇高劑量獲得更佳的療效）。

       盡管在二期臨床研究中CagriSema總體不良反應發(fā)生率低于卡格列肽或司美格魯肽單藥，但CagriSema的胃腸道不良事件發(fā)生率幾乎是單獨用藥的2倍，CagriSema組為58%，而司美格魯肽和卡格列肽單藥分別為32%、33%。

       諾和諾德計劃在明年進行CagriSema的一項劑量靈活性較低的臨床，不過患者對于CagriSema所展現(xiàn)的耐受性不佳也讓投資者不太看好這一計劃臨床的療效。

       除了最新公布的這項研究結果，諾和諾德的CagriSema還有多項對比禮來替爾泊肽的臨床研究（肥胖癥、糖尿病兩項適應癥）。

（圖源：藥事縱橫）

       當然，CagriSema要和替爾泊肽比拼的也不僅僅是減重幅度，明年REDEFINE-1研究還有“瘦肌肉質量的保存”等數(shù)據(jù)披露，以驗證CagriSema能否實現(xiàn)讓患者更健康的減重。

       口服藥物的競爭白熱化

       如果說CagriSema作為諾和諾德繼司美格魯肽后下一個迭代武器，其還可以忍受在和禮來競爭中稍落下風的話，那么在減重口服藥物的競爭中，諾和諾德基本上是“退無可退”。

       諾和諾德的后手，真正降維打擊的藥物是Amycretin。Amycretin是一款兼具GLP-1受體與Amylin受體雙重作用的長效聯(lián)合激動劑，其有望成為BIC的減重口服藥物。

       在《最強GLP-1狠踩油門》中我們介紹了口服版本Amycretin的一期臨床數(shù)據(jù)，在平均基線89kg的16名患者中，該藥實現(xiàn)了12周13.1%的減重。但由于時間較短，在與禮來三靶點的比較中還處于難分勝負的狀態(tài)，根據(jù)禮來三靶點二期臨床的曲線來看，在12周的時間段，12mg組的減重百分比也在12-13%左右。

（圖片來源：諾和諾德官網(wǎng)PPT）

       不難看出，Amycretin無論實在減重速度和短期減重幅度上都表現(xiàn)出了“Best in class”的潛力，后續(xù)更大樣本量數(shù)據(jù)令人期待。

       從口服減重藥物的維度審視，競爭格局非常擁擠，盡管輝瑞、禮來當初走在了最前面，可惜輝瑞的分子因安全性問題屢屢遭遇挫折，而禮來進入三期臨床的Orforglipron在2023 ADA大會最新二期數(shù)據(jù)顯示：治療組在36周時體重較基線降低比例為7.1%~12.4%（經(jīng)安慰劑調整），雖然療效不錯，但減重幅度顯然無法媲美注射劑型藥物。

       目前已經(jīng)大量MNC入局口服減重藥物賽道，除了上述提到的諾和諾德、禮來和輝瑞，還有羅氏、阿斯利康、默沙東等，同時國內Biotech也因此受益囊獲了大額BD，包括誠益生物、翰森制藥等。

       縱覽眾多MNC已經(jīng)展現(xiàn)早期臨床數(shù)據(jù)的小分子GLP-1管線，非頭對頭比較中可能只有羅氏的口服藥物CT-996有潛力等效或更好療效于Amycretin，CT-996的一期臨床顯示：4周內使得肥胖患者平均減重6.1%（經(jīng)安慰劑調整）。

       小分子口服藥物的依從性優(yōu)勢和生產層面的便利，是目前多肽藥物又或者是口服肽藥物無法比擬的，若能夠掃清CagriSema存在的安全性問題，并且在后續(xù)臨床上保持高治療、快速的減重，那么有望成為現(xiàn)有GLP-1注射藥物的“終局挑戰(zhàn)者”。

       國產小分子GLP-1的機會？

       國內做小分子GLP-1藥物管線研發(fā)的Biotech，其實仍有不小的機會。

       目前全球尚未有小分子口服GLP-1藥物上市，而最臨近商業(yè)化的禮來Orforglipron減重效果不夠強勁，而諾和諾德Amycretin、羅氏CT-996處于臨床早期，療效數(shù)據(jù)驚艷但大樣本安全性數(shù)據(jù)缺乏，后來者有很大的布局空間，從默沙東以“1.12億美元+19億美元里程碑付款+分成”引進翰森制藥的一款臨床前小分子GLP-1藥物的交易就可見一斑。

       另外從更早的交易看，阿斯利康引進誠益生物小分子GLP-1藥物ECC5004以“1.85億美元首付款+18.25億美元里程碑+分成”的對價，彼時該藥物處于臨床一期；橫向對比默沙東與翰森的交易，可以發(fā)現(xiàn)小分子GLP-1的整體交易溢價是在往上走的。

       國內小分子GLP-1競爭同樣擁擠，不過大部分是圍繞輝瑞 Danuglipron和禮來Orforglipron進行Fast follow，執(zhí)行這類策略的分子比較難獲得MNC或大藥企的青睞。

       預測一下，國內有望突圍的小分子GLP-1大致有兩類：1）一是類似誠益生物ECC5004這樣劑量窗口寬、療效潛力足的單靶激動劑（一期臨床顯示：4周患者體重與基線相比降低5.8%，非頭對頭接近羅氏的CT-996）；2）二是處于臨床前或后面進入臨床設計新穎/解決前者問題的單/雙靶激動劑，翰森制藥的HS-10535可能屬于這一類路線，同時可以參照諾和諾德Amycretin的雙靶向可能也是該藥療效驚艷的因素之一。

       另外，進度快且已經(jīng)公布二期臨床的小分子GLP-1藥物中，碩迪生物GSBR-1290公布了2a期頂線數(shù)據(jù)，患者在第12周平均減重超過6.2%，數(shù)據(jù)公布后公司當日大漲54.21%，市場反饋正面。

       隨著更多MNC的入局和更多GLP-1迭代管線數(shù)據(jù)的讀出，市場對于后來的GLP-1管線數(shù)據(jù)標準將快速提升，這是必然的趨勢，而后面能夠獲得大額BD的管線，必然是“人中龍鳳”且價格驚人。

       結語：諾和諾德CagriSema在三期研究上的不及預期，或許將導致未來GLP-1注射劑藥物的競爭天平倒向對手禮來。但最殘酷而激烈的小分子口服GLP-1藥物的競爭，或許才剛剛開始。

       關乎GLP-1迭代管線迭代投資布局，越來越難了。