減脂不減肌“里程碑”！靶向INHBE小核酸即將迎來首次人體研究，來自Arrowhead、Wave Life Sciences……

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-12-24

2024年12月23日，小核酸龍頭Arrowhead Pharmaceuticals宣布，公司在一項針對ARO-INHBE開展的1/2a 期臨床試驗中，已完成首批受試者給藥。

2024年12月23日，小核酸龍頭Arrowhead Pharmaceuticals宣布，公司在一項針對ARO-INHBE開展的1/2a 期臨床試驗中，已完成首批受試者給藥。ARO-INHBE是該公司開發(fā)的一款靶向INHBE的RNA干擾 (RNAi) 療法，正在開發(fā)其用于減肥。

無獨有偶，同日Wave Life Sciences宣布，公司已提交WVE-007治療肥胖癥的臨床試驗申請 (CTA)。WVE-007是 Wave 首個進入臨床開發(fā)的小干擾 RNA (siRNA)項目，同樣旨在抑制INHBE，實現(xiàn)減肥的目的。Wave預計將于 2025 年第一季度啟動 WVE-007 的首次人體研究。

關(guān)于ARO-INHBE

ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌的基因產(chǎn)物Activin E在肝臟的表達。

臨床前研究中，ARO-INHBE 降低了體重和脂肪量，其全新的作用機制可能比目前已批準的肥胖癥療法能夠更好地保持肌肉質(zhì)量；具體試驗數(shù)據(jù)包括：（1）在食蟹猴中評估了其藥效學特性，顯示ARO-INHBE 在 D1 和 D29 以 3 mpk 的皮下注射實現(xiàn)了 INHBE 轉(zhuǎn)錄物的深度敲低，持續(xù)時間至少為 85 天。（2）在 DIO 和 db/db 小鼠中，每周服用 ARO-INHBE 替代物可顯著抑制體重增加并減少脂肪量，維持體重和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。（3）使用 ARO-INHBE 替代物治療還提高了 DIO 小鼠對兒茶酚胺的敏感性，證明循環(huán)酮水平的升高。

上述提及的1/2a 期劑量遞增研究以評估 ARO-INHBE 在多達 78 名肥胖成年志愿者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。研究第一部分旨在評估ARO-INHBE單劑量和多劑量單藥治療，第二部分旨在評估ARO-INHBE聯(lián)合替爾泊肽（tizepatide）的療效。

關(guān)于WVE-007

WVE-007旨在抑制 INHBE，達到燃燒脂肪、維持肌肉的目的；有望采用每年一次或兩次給藥方式實現(xiàn)健康減肥。

在使用飲食誘導肥胖 (DIO) 小鼠模型的臨床前研究中，采用單劑量WVE-007可達到與索馬魯肽相當?shù)捏w重減輕，且不會造成肌肉損失；聯(lián)用索馬魯肽可使體重減輕量翻倍。另一項研究中，停用索馬魯肽治療時，WVE-007 還可以防止體重反彈。

即將開展的1 期研究是一項針對超重或肥胖成年人的臨床試驗，旨在評估藥物的安全性、耐受性、藥代動力學和靶標參與的生物標志物，身體組分以及代謝健康程度。

關(guān)于INHBE藥物研發(fā)情況

INHBE基因編碼的是抑制素亞基βE（Inhibin Subunit Beta E），是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）蛋白質(zhì)超家族的成員，主要在肝臟中表達。研究顯示，INHBE與脂肪調(diào)節(jié)存在密切關(guān)系，即INHBE蛋白的罕見預測功能缺失（pLOF）突變通過促進健康的脂肪儲存，保護患者免受肝臟炎癥、血脂異常和Ⅱ型糖尿病影響。

INHBE抑制療法相比于現(xiàn)有的減重藥物，在增加脂肪消耗和長期改善新陳代謝的同時，能預期有更好減少肌肉丟失的效果。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的INHBE藥物以小核酸為主，除Arrowhead和Wave外，布局的企業(yè)還包括再生元和國內(nèi)企業(yè)舶望制藥、時安生物，研究階段均處于臨床前。

目前在研的INHBE藥物

關(guān)于肥胖癥

肥胖作為一種慢性疾病，其患病率高，并伴有包括2 型糖尿病、高血壓、關(guān)節(jié)病、靜脈和淋巴循環(huán)疾病、抑郁癥等相關(guān)并發(fā)癥，會對健康產(chǎn)生負面影響并增加發(fā)病率和死亡率。根據(jù)WHO，全世界有超過10 億人肥胖，其中包含6.5億成人、3.4 億青少年和3900 萬兒童。到2025 年，約有1.67億人（成人和兒童）存在超重或肥胖。

近年來，以GLP-1R 為基礎的雙靶點和多靶點激動劑在降糖和減重領域逐漸火熱，通過協(xié)同發(fā)揮降血糖、降壓、減脂、改善代謝的作用，將不同組合作用于不相同的生物過程發(fā)揮不一樣的藥理效應，來實現(xiàn)減重和其他代謝調(diào)控的精準平衡。

根據(jù)IQVIA 發(fā)布的報告，2023 年針對肥胖癥的臨床試驗相較2022 年同比增長了68%，與五年前相比增加了將近一倍，尤其是GLP-1R 藥物賽道日趨擁擠。

針對肥胖癥的臨床試驗數(shù)量