近日，禮來宣布FDA已批準(zhǔn)Zepbound（tirzepatide）治療肥胖人群的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的新適應(yīng)癥。在使用Zepbound的同時，應(yīng)減少熱量飲食并增加體育鍛煉。
OSA適應(yīng)癥的獲批，讓禮來在與目前最強勁的對手諾和諾德的競爭中又添了一塊重磅籌碼。
拿下首個
Obstructive sleep apnea(OSA)，阻塞性睡眠呼吸暫停癥，是睡眠狀態(tài)下反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和（或）低通氣等現(xiàn)象的呼吸性疾病。在睡眠期間，喉嚨和舌頭肌肉放松，導(dǎo)致氣道阻塞，空氣流通受阻造成呼吸暫停或減弱。OSA多發(fā)于肥胖及中老年人群，可引發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心律失常、糖尿病等并發(fā)癥。臨床可表現(xiàn)為打鼾、鼾聲大，夜間有窒息感或憋醒，嚴(yán)重者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、行為異常。
根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，按2012年美國睡眠醫(yī)學(xué)會判斷標(biāo)準(zhǔn)，從2020年至2025年，預(yù)計全球30-69歲OSA患病人數(shù)將從10.7億人增長至11.6億人左右。中國OSA患病率最高，預(yù)計到2025年中國OSA患病人數(shù)將達(dá)到2.1億人。
據(jù)相關(guān)測算，2021年全球OSA藥物市場規(guī)模達(dá)到92億美元（約合人民幣670億元），2022—2028年復(fù)合增長率預(yù)計達(dá)4%。然而，在過去的40年里，這種疾病的治療幾乎沒有明顯的進(jìn)展，仍主要依靠非藥物的干預(yù)治療，例如許多患者需要在睡眠中使用氣道正壓通氣裝置（PAP）來維持通氣，但這種治療效果很有限，而且許多患者難以適應(yīng)佩戴帶來的不適。替爾泊肽是首個獲得FDA批準(zhǔn)用于直接治療OSA的藥物，打破了該疾病長期無明確適應(yīng)癥藥物獲批的困境，標(biāo)志著OSA治療將步入新時代。
野心不止于此
替爾泊肽作為全球首 款上市的GLP-1/GIP雙重受體激動劑，目前已經(jīng)獲批降糖和減重適應(yīng)癥。從全球銷售數(shù)據(jù)看，今年前三季度，減重版替爾泊肽（Zepound）收入30.18億美元，降糖版（Mounjaro）收入80.1億美元，兩者合計貢獻(xiàn)了110.28億美元營收，占禮來前三季度總收入的34%左右。
截至目前，替爾泊肽治療領(lǐng)域已擴展為內(nèi)分泌與代謝疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等，除了降糖、減重和“新鮮出爐”的OSA適應(yīng)癥，替爾泊肽的下一個掘金地選擇了心血管領(lǐng)域尚未攻克的堡壘：心力衰竭。今年11月，禮來向全球監(jiān)管機構(gòu)遞交替爾泊肽治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的適應(yīng)癥上市申請。
此次上市申請，基于SUMMIT（替爾泊肽對HFpEF合并肥胖患者的研究）III期臨床研究取得了積極結(jié)果。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，替爾泊肽降低心力衰竭事件的風(fēng)險達(dá)38%，降低由于心力衰竭而住院的風(fēng)險達(dá)56%。此外，替爾泊肽的KCCQ-CSS（用于評估與心力衰竭相關(guān)的癥狀和身體功能受限）問卷評分改善了近25分，而安慰劑組的改善僅為15分。目前，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者面臨嚴(yán)重的癥狀負(fù)擔(dān)和功能障礙，而肥胖是推動HFpEF進(jìn)展的主要因素之一。盡管現(xiàn)有的心衰藥物對HFpEF患者具有一定效果，但總體療效有限，且鮮有針對肥胖的治療策略，替爾泊肽極具潛力填補這一空白。
除此之外，替爾泊肽在研適應(yīng)癥還包括斑塊狀銀屑?。≒SO）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、慢性腎臟病(CKD)和肥胖患者發(fā)病率和死亡率(MMO)等，已經(jīng)開展臨床研究數(shù)量超過140個。
替爾泊肽臨床適應(yīng)癥情況表
圖片來源：肽研社
隨著使用人群不斷擴大，GLP-1減重藥物存在的巨大缺陷也逐漸暴露。數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽受試者減掉的體重中近40%為肌肉，而肌肉減少會增加患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險，替爾泊肽也難以避免這一問題，因此開發(fā)更優(yōu)的“減脂增肌”組合療法迫在眉睫?；诖?，禮來早早地便押注了biotech初創(chuàng)公司BioAge，其首選候選藥物是一款小分子、口服的Apelin受體激動劑—Azelaprag，之前與禮來的替爾泊肽進(jìn)行聯(lián)合治療肥胖的2期臨床試驗。
然而天有不測風(fēng)云，僅在IPO三個月后，今年12月6日，BioAge宣布公司已決定停止針對其Azelaprag作為單一療法和與替爾泊肽聯(lián)合使用的STRIDES 2期研究。究其原因在于，STRIDES 2期研究招募的204名受試者里，有11人出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。它們出現(xiàn)在Azelaprag治療組，以及Azelaprag+替爾泊肽的聯(lián)合療法組中。但在僅使用替爾泊肽的對照組中，卻沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。這也意味著Azelaprag的安全性出現(xiàn)了嚴(yán)重的問題，也宣告禮來“減脂增肌”的廣泛落子隕落一顆。
值得慶幸的是，禮來目前布局或合作的“減脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，還有去年以19.25億美元收購的Versanis公司Bimagrumab和剛剛開展臨床合作的來凱醫(yī)藥LAE102，這兩款藥物有一個共同點：均作用于ActRII靶點。ActRII不僅存在于肌肉細(xì)胞中，也在脂肪細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。通過ActRII受體發(fā)出的信號會導(dǎo)致脂肪堆積和肌肉萎縮，因此阻斷這一信號通路既能減少脂肪積累，又能促進(jìn)肌肉生長。因此，當(dāng)禮來將目光聚焦于能夠與替爾泊肽形成互補的產(chǎn)品線上時，而能夠起到增肌減脂作用的ActRII抗體無疑是其重點考慮對象。
Bimagrumab是一款A(yù)ctRIIA/B雙靶點抗體，今年10月禮來正式啟動了Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。與同時靶向ActRIIA/B的Bimagrumab不同之處在于，LAE102一款是僅對ActRIIA有抑制作用的單靶點抗體。在減脂增肌這個方向，相比于同時抑制ActRIIA和ActRIIB，單獨靶向ActRIIA或者ActRIIB是否是一個更優(yōu)的方案，其實暫時并沒有定論。禮來選擇做兩手準(zhǔn)備同時押注ActRII單/雙靶點抗體，顯現(xiàn)出對該賽道志在必得的信心和確保萬無一失的決心。
結(jié)語
據(jù)相關(guān)預(yù)測，替爾泊肽的銷售額將有望在2029年超越司美格魯肽，達(dá)到270億美元的預(yù)測銷售額。為了實現(xiàn)這一壯舉，禮來穩(wěn)扎穩(wěn)打不僅在減重適應(yīng)癥上“下足功夫”提前布局下一代“減脂增肌”替爾泊肽組合療法，持續(xù)在這一優(yōu)勢領(lǐng)域加固自己的護城河，而且多項醞釀已久的跨治療領(lǐng)域適應(yīng)癥也即將迎來密集收獲期。
參考來源
1.禮來官網(wǎng)
2.Spitz RW,Dankel SJ,Bell ZW,Wong V,Abe T,Kang M,Loenneke JP.Blocking the activin IIB receptor with Bimagrumab(BYM338)increases walking performance:A meta-analysis.Geriatr Gerontol Int.2021 Oct;21(10):939-943.
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