生物學(xué)衰老可以定義為分子和細胞功能各方面穩(wěn)態(tài)的逐漸喪失。哺乳動物的大腦由數(shù)千種細胞組成，而這些細胞對衰老的易感性或適應(yīng)性可能不同。
2025年1月1日，艾倫腦科學(xué)研究院曾紅葵等人在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice 的研究論文。
該研究在大腦中發(fā)現(xiàn)了隨年齡增長而發(fā)生重大變化的特定細胞類型，以及發(fā)生這些變化的特定熱點腦區(qū)——下丘腦第三腦室，該區(qū)域可能是大腦衰老中樞。
總的來說，這項研究系統(tǒng)性描繪了與正常衰老相關(guān)的大腦細胞類型特異性轉(zhuǎn)錄組變化的動態(tài)圖譜，這將為研究衰老功能變化、衰老與疾病相互作用，以及開發(fā)減緩或控制大腦衰老進程的療法鋪平了道路。
該研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種特定的細胞類型，其中大部分是神經(jīng)膠質(zhì)細胞，它們隨著年齡的增長經(jīng)歷了顯著的基因表達變化。受影響較大的細胞包括小膠質(zhì)細胞、邊界相關(guān)巨噬細胞、少突膠質(zhì)細胞、伸長細胞和室管膜細胞。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在衰老的大腦中，與炎癥相關(guān)的基因活性增加，而與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因活性減少。
下丘腦中不同深度的伸長細胞（Tanycyte）被染色為不同顏色，它們是小鼠大腦內(nèi)隨年齡而發(fā)生大量基因轉(zhuǎn)錄的細胞類型之一。
該研究還發(fā)現(xiàn)了一個結(jié)合了神經(jīng)功能下降和下丘腦炎癥增加的特定熱點區(qū)域——下丘腦第三腦室（the third ventricle of the hypothalamus），該區(qū)域可能是大腦衰老中樞，其附近的細胞類型中發(fā)現(xiàn)了最顯著的基因表達變化，包括伸長細胞、室管膜細胞和神經(jīng)元，這些細胞在食物攝入、能量穩(wěn)態(tài)、代謝和我們的身體如何利用營養(yǎng)物質(zhì)方面發(fā)揮著重要作用。
這些發(fā)現(xiàn)表明了飲食、生活方式因素、大腦衰老以及影響我們對年齡相關(guān)大腦疾病易感性的變化之間可能存在的聯(lián)系。
研究團隊表示，這些發(fā)現(xiàn)提示我們，這些細胞類型在整合來自我們所處環(huán)境或所攝入物質(zhì)的信號方面變得效率更低了。而這種效率的降低在某種程度上導(dǎo)致了我們身體其他部位所經(jīng)歷的衰老。
為了開展這項研究，研究團隊使用了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的 BRAIN Initiative 開發(fā)的最新單細胞 RNA 測序和先進的腦成像工具，在 16 個廣泛的大腦區(qū)域繪制了來自年輕（2月齡）和衰老（18月齡）小鼠的 120 多萬個腦細胞。這些衰老小鼠相當(dāng)于一個中年后期的人類。在結(jié)構(gòu)、功能、基因和細胞類型方面，小鼠大腦與人類大腦有許多相似之處。
研究團隊表示，衰老是阿爾茨海默病和許多其他毀滅性腦部疾病的最重要的危險因素。這項研究提供了一個非常詳細的圖譜，顯示哪些腦細胞可能受衰老的影響最大，這一新圖譜可能從根本上改變科學(xué)家對衰老如何影響大腦的看法，也為開發(fā)與衰老相關(guān)的腦部疾病的新療法提供了指南。
了解下丘腦中的這一熱點區(qū)域使其成為未來研究的焦點。在了解具體靶向哪些細胞的同時，這可能有助于開發(fā)年齡相關(guān)疾病的治療方法，幫助保護大腦功能以及預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。
論文通訊作者曾紅葵（美國國家科學(xué)院院士、艾倫腦科學(xué)研究所執(zhí)行副總裁、所長）表示，我們希望開發(fā)能夠靶向這些細胞類型的工具，我們還想知道，如果能夠改善這些細胞的功能，那么我們就能延緩衰老過程嗎？
這項研究也與過去將衰老與代謝變化聯(lián)系起來的研究以及表明間歇性禁食、均衡飲食或熱量限制可以影響或可能延長壽命的研究相吻合。
這項研究為旨在保持老年期大腦健康的飲食新策略和治療方法奠定了基礎(chǔ)，同時也為更深入地研究大腦衰老的復(fù)雜性提供了依據(jù)。隨著科學(xué)家們進一步探索這些聯(lián)系，研究可能會解鎖更具體的飲食或藥物干預(yù)措施，以在細胞水平上對抗或減緩衰老。
最后，曾紅葵表示，這項研究的重要之處在于發(fā)現(xiàn)了大腦衰老過程中的真正的關(guān)鍵參與者，以及這一過程的生物底物。這項研究也是一個很好的例子，說明了為什么需要在特定細胞類型的水平上研究大腦和身體。否則，如果將不同類型的細胞混合在一起，那么特定細胞類型發(fā)生的變化就會被平均掉，從而在檢測中被忽視。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08350-8
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