Cell子刊：首都醫(yī)科大學張棟/孫廣永團隊揭示阿卡波糖改善肥胖的新機制

熱門推薦：阿卡波糖 , 肥胖 , 新機制 ,

作者：王聰來源：生物世界

2025-01-06

越來越多的證據(jù)表明，脂肪組織中慢性低度炎癥對于肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗的發(fā)展至關重要。

肥胖是全世界范圍內最常見的慢性疾病，由體脂的過度積累或異常分布引起。肥胖及其并發(fā)癥，包括胰島素抵抗（IR）、2型糖尿病、心血管疾病和脂肪肝，造成了相當大的經(jīng)濟負擔，是生活質量和預期壽命下降的主要原因。

越來越多的證據(jù)表明，脂肪組織中慢性低度炎癥對于肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗的發(fā)展至關重要。

2024年12月31日，首都醫(yī)科大學北京朝陽醫(yī)院張棟、孫廣永等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：The direct and indirect inhibition of proinflammatory adipose tissue macrophages by acarbose in diet-induced obesity 的研究論文。

該研究揭示了阿卡波糖在飲食誘導的肥胖中直接和間接抑制促炎性脂肪組織巨噬細胞，有助于改善肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗。

阿卡波糖在飲食誘導的肥胖中直接和間接抑制促炎性脂肪組織巨噬細胞，有助于改善肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗

巨噬細胞在脂肪組織中占免疫細胞的大多數(shù)，它們在正常體重狀態(tài)下調節(jié)組織穩(wěn)態(tài)，在肥胖狀態(tài)下調節(jié)代謝失調。巨噬細胞可根據(jù)微環(huán)境的變化極化為不同的表型，并通過釋放炎性細胞因子和其他介質來調節(jié)炎癥反應。

在肥胖癥中，脂肪組織巨噬細胞（ATM）的數(shù)量會增加，并且它們參與了肥胖個體體內被激活的炎癥通路。飲食誘導的肥胖會導致脂肪組織巨噬細胞（ATM）的活化狀態(tài)發(fā)生轉變，從可能保護脂肪細胞免受炎癥的?M2?極化狀態(tài)（抗炎巨噬細胞表型）轉變?yōu)榇龠M胰島素抵抗的 M1 極化狀態(tài)（促炎巨噬細胞表型）。

腸道微生物群也是多種代謝綜合征的重要因素，比如肥胖癥和代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASH），并且能夠通過多種生物學信號軸調節(jié)免疫炎癥反應。在代謝紊亂過程中，腸道內環(huán)境平衡遭到破壞，表現(xiàn)為腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物的組成和比例發(fā)生變化。此外，大量炎癥因子和趨化因子通過受損的腸道屏障釋放進行血液循環(huán)系統(tǒng)，加劇全身慢性炎癥反應以及代謝性疾病的發(fā)展進程。

阿卡波糖（Acarbose，ACA）是一種 α-葡萄糖苷酶抑制劑，已被用于緩解肥胖誘導的胰島素抵抗和 2 型糖尿病，并具有額外的心血管益處和減重作用。阿卡波糖的治療作用包括降低餐后血糖和胰島素水平，并通過增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的相對豐度來正向調節(jié)腸道微生物群。最近的研究表明，口服阿卡波糖可通過局部和全身的抗炎和免疫調節(jié)作用減輕銀屑病的嚴重程度。

這項新研究旨在探討阿卡波糖在肥胖及肥胖誘導的胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中是否具有免疫調節(jié)作用。研究團隊推測阿卡波糖可以通過調節(jié)腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物，從而影響肥胖小鼠的免疫微環(huán)境，最終抑制肥胖和胰島素抵抗。

在這項研究中，研究團隊揭示了阿卡波糖在肥胖及肥胖誘導的胰島素抵抗中對脂肪組織巨噬細胞（ATM）介導的炎癥的作用及機制。

首先，阿卡波糖增加了產(chǎn)丙酸菌副薩特氏菌屬（Parasutterella）的豐度，從而通過 GPR43 間接抑制了 M1 樣脂肪組織巨噬細胞的存活和促炎功能。最有趣的是，阿卡波糖可通過 GPR120 直接抑制 M1 樣脂肪組織巨噬細胞介導的炎癥。

飲食誘導的肥胖小鼠表現(xiàn)出硝基苯并惡二唑（NBD）熒光標記的脂肪組織巨噬細胞，但同樣口服了 NBD 熒光標記阿卡波糖的正常體重小鼠則未表現(xiàn)出 NBD 熒光標記的脂肪組織巨噬細胞。

阿卡波糖對巨噬細胞的這種直接抑制作用在體外培養(yǎng)的小鼠和人類巨噬細胞中得到了證實。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● 阿卡波糖增加肥胖小鼠腸道中產(chǎn)丙酸菌副薩特氏菌屬（Parasutterella）的豐度；

● 丙酸通過 GPR43 抑制 M1 樣脂肪組織巨噬細胞；

● 給予 Parasutterella 可減輕小鼠的肥胖和脂肪炎癥；

● 阿卡波糖通過 GPR120 直接抑制 M1 樣巨噬細胞促炎作用。

阿卡波糖結構圖