肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第六大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。由于大多數(shù)患者在晚期才被診斷出來，所以有效的治療方法很少。目前，用于晚期 HCC 系統(tǒng)治療的主要藥物是多激酶抑制劑和免疫檢查點阻斷劑（ICB）。然而，口服多激酶抑制劑在臨床應(yīng)用中顯示出有限的益處。靶向 PD-1 的免疫檢查點阻滯劑通過阻止 PD-L1 與 PD-1 的結(jié)合，抑制抗腫瘤效應(yīng) T 細(xì)胞的耗竭，從而徹底改變了多種晚期惡性腫瘤的治療。但不幸的是，盡管最初取得了成功，但抗 PD-1 耐藥的發(fā)生率高達(dá) 70% - 80%；因此，HCC 復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)失敗的情況很常見。研究 ICB 耐藥的潛在機(jī)制可能有助于開發(fā)新的治療策略和新型藥物，以克服晚期 HCC 對 ICB 治療的耐藥性。
2025年1月2日，四川大學(xué)華西醫(yī)院吳泓、蘭天等人在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：The protein circPETH-147aa regulates metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells to remodel immunosuppressive microenvironment 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)由環(huán)狀 RNA circPETH 編碼的一種新型蛋白質(zhì)——circPETH-147aa，其調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞代謝重編程，重塑免疫抑制微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。該研究還程功篩選到了 circPETH-147aa 的小分子抑制劑——norathyriol，可作為一種有前景的肝細(xì)胞癌（HCC）潛在治療藥物，有助于減輕晚期肝細(xì)胞癌對免疫檢查點阻斷劑（ICB）的耐藥性。
為了維持其惡性生物學(xué)特性，肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞往往會通過改變其代謝表型來與鄰近的正常細(xì)胞競爭相對有限的營養(yǎng)物質(zhì)，這種現(xiàn)象被稱為代謝重編程。
有氧糖酵解，即 Warburg 效應(yīng)，是腫瘤細(xì)胞中一種重要的葡萄糖代謝形式；在此過程中，即便氧氣充足，腫瘤細(xì)胞也會消耗大量葡萄糖并產(chǎn)生大量乳酸。
越來越多的證據(jù)表明，有氧糖酵解對多種生物合成途徑、生物過程以及負(fù)責(zé)生成促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫逃逸的信號代謝物的過程產(chǎn)生顯著的多方面影響，隨后形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。
腫瘤微環(huán)境（TME）中的效應(yīng) T 細(xì)胞的耗竭，被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生 ICB 耐藥的關(guān)鍵因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）作為 TME 中最豐富的炎癥細(xì)胞，與多種癌癥患者的不良預(yù)后和免疫治療反應(yīng)不良高度相關(guān)。TAM 可通過增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解能力和轉(zhuǎn)移潛能，抑制 T 細(xì)胞介導(dǎo)的對腫瘤細(xì)胞的殺傷，從而加速腫瘤進(jìn)展。然而，TAM 在肝癌代謝重編程和免疫抑制性的 TME 中的確切作用尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。
環(huán)狀 RNA （circRNA，也叫做環(huán)形 RNA），是一類共價閉合的單鏈 RNA 轉(zhuǎn)錄物。越來越多的研究描述了 circRNA 在多種生物學(xué)調(diào)控過程中的重要性，包括生物發(fā)育、細(xì)胞分化和凋亡、免疫反應(yīng)、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。
近年來，circRNA 被發(fā)現(xiàn)也是一種可翻譯的 RNA，它攜帶開放閱讀框（ORF）和內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點（IRES），能夠招募核糖體，從而在沒有 5' 帽結(jié)構(gòu)的情況下啟動翻譯，進(jìn)而產(chǎn)生具有調(diào)控癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為能力的新蛋白質(zhì)。
已有研究報道，circRNA 參與腫瘤與免疫細(xì)胞之間的相互作用，影響肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞對免疫治療的耐藥性。還有研究顯示，TAM 可以釋放細(xì)胞外囊泡（EV），將不同種類的 RNA 傳遞到腫瘤細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞表型的獲得。然而，由 TAM 分泌的細(xì)胞外囊泡負(fù)載的 circRNA 是否在有氧糖酵解和對 ICB 治療的抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前尚不清楚。
在這項新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，circPETH（一種來源于低密度脂蛋白受體基因的第13-15號外顯子的circRNA）被包裝在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）分泌的細(xì)胞外囊泡（EV）中，并被肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞攝取，從而促進(jìn) HCC 細(xì)胞的糖酵解和轉(zhuǎn)移。
此外，該研究還鑒定了一個由 circPETH 編碼的蛋白——circPETH-147aa，并闡明了其在肝癌代謝重編程和免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）中的作用。
最后，研究團(tuán)隊通過高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了 circPETH-147aa 的一個小分子抑制劑——norathyriol，并評估了其降低肝細(xì)胞癌（HCC）對免疫檢查點阻斷劑（ICB）耐藥的能力。
從機(jī)制上來說，由 circPETH 以 m6A 驅(qū)動方式編碼了一種新型蛋白——circPETH-147aa， 通過 MEG 口袋促進(jìn) PKM2 催化的 ALDOA-S36 磷酸化。此外，此外，circPETH-147aa 通過增加 HuR 依賴性的 SLC43A2 mRNA 穩(wěn)定性，并導(dǎo)致細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞中甲硫氨酸和亮氨酸缺乏，從而損害抗肝細(xì)胞癌免疫。
更重要的是，通過虛擬篩選和實驗篩選，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種小分子——norathyriol，可作為 circPETH-147aa 的有效抑制劑。其可逆轉(zhuǎn) circPETH-147aa 促進(jìn)的肝細(xì)胞癌細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)移表型的獲得，增強(qiáng)抗 PD-1 單抗的治療療效，并提高細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞的功能。這些結(jié)果表明，norathyriol 是一種很有前景的肝細(xì)胞癌（HCC）潛在治療藥物，有助于減輕晚期肝細(xì)胞癌對免疫檢查點阻斷劑（ICB）的耐藥性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-55577-0
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