乳腺癌是女性最常見的癌癥，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的最新評估數(shù)據(jù)，2022年全世界女性乳腺癌新增 231 萬例，新增死亡病例 67 萬例。
雌激素受體（ER 或 ERα）是一種核激素受體，驅(qū)動著大多數(shù)乳腺癌的發(fā)生，其內(nèi)在無序的 N 端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（NTD）內(nèi)的第 118 位絲氨酸通常會因磷酸化修飾（pSer118）而被激活。這種修飾會是雌激素非依賴性雌激素受體功能得以實(shí)現(xiàn)，靶向該結(jié)構(gòu)域的激酶抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，然而，這種磷酸化修飾驅(qū)動激活的機(jī)制，目前仍不清楚。
2025年1月8日，凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊泗春團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：The sequence–structure–function relationship of intrinsic ERα disorder 的研究論文。
該研究揭示了雌激素受體內(nèi)在無序的序列-結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，為靶向雌激素受體的乳腺癌藥物開發(fā)開辟了新方向。
乳腺癌是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其主要類型為雌激素受體陽性（ER+）。
雌激素受體（ER）第 118 位絲氨酸的磷酸化修飾（pSer118）由 MAPK2 或 CDK7 引起，可使雌激素受體在無配體的情況下被激活。盡管靶向這種磷酸化的 CDK7 抑制劑在臨床試驗(yàn)中已顯示出治療前景，但磷酸化驅(qū)動激活的機(jī)制基礎(chǔ)，目前仍不清楚。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，pSer118 通過破壞富含芳香族氨基酸簇之間的疏水相互作用來驅(qū)動構(gòu)象變化，展示了疏水性突變?nèi)绾位謴?fù)雌激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。
雌激素受體通過兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用：一個(gè)為內(nèi)在無序的 N 端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（NTD），另一個(gè)為結(jié)構(gòu)折疊的 C 端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD）。雖然抗雌激素藥物以 LBD 為靶點(diǎn)，但持續(xù)的 pSer118 可維持雌激素受體活性。這種耐藥機(jī)制促進(jìn)了 CDK7 抑制劑的開發(fā)，然而，與直接的雄激素受體 NTD 抑制劑不同，目前的 CDK7 抑制劑間接影響 ER-NTD。
目前的結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，例如冷凍電鏡和 AlphaFold 等計(jì)算工具，都不能有效地表征這些紊亂的結(jié)構(gòu)域，有限的生物物理數(shù)據(jù)限制了我們對磷酸化觸發(fā)激活的理解。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過將小角 X 射線散射和核磁共振光譜學(xué)與功能研究相結(jié)合，發(fā)現(xiàn) pSer118 化會引發(fā)無序結(jié)構(gòu)域的意外擴(kuò)展，并破壞兩個(gè)富含芳香族氨基酸區(qū)域之間的特定疏水簇集。也就是說，pSer118 通過破壞特異性疏水作用而不是靜電作用，來調(diào)控雌激素受體活性，模擬這種破壞的突變可恢復(fù)因 S118A 磷酸化缺陷突變而受損的雌激素受體轉(zhuǎn)錄活性、靶基因表達(dá)和細(xì)胞生長。
總的來說，這些由疏水相互作用驅(qū)動的發(fā)現(xiàn)，超越了傳統(tǒng)認(rèn)為的蛋白質(zhì)磷酸化主要通過靜電作用的調(diào)控模型，為內(nèi)在無序蛋白質(zhì)提供了機(jī)制上的見解，并對其他核受體具有重要意義。這種內(nèi)在序列-結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系有助于我們理解雌激素受體的內(nèi)在無序性，這對于開發(fā)有針對性的乳腺癌療法至關(guān)重要。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08400-1
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