Cell子刊：上海中醫(yī)藥大學(xué)欒鑫/張衛(wèi)東/張莉君團(tuán)隊(duì)開發(fā)基于鐵死亡的乳腺癌治療新策略

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作者：王聰來源：生物世界

2025-01-15

2025 年 1 月 13 日，上海中醫(yī)藥大學(xué)欒鑫等人在 Cell Reports Medicine 發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)隱丹參酮衍生物 CT-1 可通過靶向 FTH1 誘導(dǎo) N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞和三陰性乳腺癌細(xì)胞雙重鐵死亡，為三陰性乳腺癌治療帶來新策略。

乳腺癌占全球所有新發(fā)癌癥病例的 11.7%，是全球最常見的癌癥之一。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）因其侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差和高轉(zhuǎn)移潛力，成為最兇險(xiǎn)的乳腺癌亞型，5 年生存率僅為11%。

由于缺乏其他乳腺癌亞型的特異性分子靶點(diǎn)，傳統(tǒng)化療和靶向治療在 TNBC 中的療效明顯有限。因此，迫切需要開發(fā)有效的治療策略和藥物來改善 TNBC 患者的生存結(jié)局，降低死亡率。

2025年1月13日，上海中醫(yī)藥大學(xué)欒鑫、張衛(wèi)東、張莉君等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Dual ferroptosis induction in N2-TANs and TNBC cells via FTH1 targeting: A therapeutic strategy for triple-negative breast cancer 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了隱丹參酮（CTS）的一種衍生物小分子——CT-1，通過靶向 FTH1，誘導(dǎo)N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（N2 型 TAN）和三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞的雙重鐵死亡，從而為三陰性乳腺癌（TNBC）的治療帶來了新策略。

研究論文

中性粒細(xì)胞作為具有抗炎功能的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，在三陰性乳腺癌（TNBC）的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后中發(fā)揮重要作用。腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）與 TNBC 的不良預(yù)后密切相關(guān)，其可分為兩種亞型：抗腫瘤 N1 型、促腫瘤 N2 型。

在 TNBC 的早期階段，N1 型 TAN 主要通過分泌 I 型干擾素（IFN-α）和通過白細(xì)胞介素-18（IL-18）激活自然殺傷（NK）細(xì)胞來抑制腫瘤生長。但隨著 TNBC 的進(jìn)展，N2 型 TAN 占比增加。這些 N2 型 TAN 通過釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）和上調(diào)增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）促進(jìn) TNBC 細(xì)胞增殖。此外，它們還通過分泌趨化因子、（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）促進(jìn)腫瘤血管生成。它們與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的相互作用也導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）的釋放，促進(jìn)血行轉(zhuǎn)移，增加肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然阻斷或消除中性粒細(xì)胞浸潤腫瘤可在一定程度上抑制 TNBC 的生長和轉(zhuǎn)移，但中性粒細(xì)胞是體內(nèi)最豐富的免疫細(xì)胞，完全阻礙其遷移會(huì)損害整體免疫防御。因此，對(duì) N2 型 TAN 的精準(zhǔn)靶向和選擇性清除，成為 TNBC 治療方案開發(fā)中的一個(gè)重要焦點(diǎn)。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種受控的非凋亡細(xì)胞死亡新形式，以多不飽和磷脂的過度過氧化為特征，與多種生物學(xué)過程密切相關(guān)，包括鐵代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝以及谷胱甘肽、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、磷脂和輔酶Q10的生物合成。在這些過程中，多不飽和脂質(zhì)含量是鐵死亡易感性的關(guān)鍵決定因素。

最近的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和全轉(zhuǎn)錄組分析揭示了 TAN 中參與鐵死亡調(diào)控的基因的富集和上調(diào)。脂質(zhì)積累在乳腺癌腫瘤組織中的 N2 型 TAN 中更為明顯，這些儲(chǔ)存的脂質(zhì)被轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞，為其生長和轉(zhuǎn)移提供燃料。這提示了我們，N2 型 TAN 可能特別容易發(fā)生鐵死亡。

TNBC 還表現(xiàn)出與鐵死亡相關(guān)的異?；虮磉_(dá)模式，包括鐵代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和脂代謝相關(guān)的 ACSL4 表達(dá)上調(diào)，以及鐵輸出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)下調(diào)。這些失調(diào)的基因表達(dá)，特別是在鐵和脂質(zhì)代謝方面，為TNBC提供了大量的鐵和脂質(zhì)，使癌細(xì)胞特別容易受到鐵死亡誘導(dǎo)藥物的影響。

因此，確定一個(gè)能夠同時(shí)誘導(dǎo) N2 型 TAN 和 TNBC 細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的精準(zhǔn)靶點(diǎn)，具有重要的治療意義。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種小分子——CT-1，它是隱丹參酮（CTS）的衍生物，能夠有效抑制三陰性乳腺癌（TNBC）的生長，同時(shí)顯著降低腫瘤組織中 N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（N2 型 TAN）的比例。

此外，CT-1 在體外和體內(nèi)均能誘導(dǎo) N2 型 TAN 和 TNBC 細(xì)胞同時(shí)發(fā)生鐵蛋白自噬誘導(dǎo)的鐵死亡，其作用機(jī)制是通過靶向鐵蛋白重鏈-1（FTH1）并促進(jìn) NCOA4 與鐵蛋白的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。

CT-1