在細(xì)胞內(nèi)，重要的生化過程發(fā)生在由磷脂層包裹的囊泡腔內(nèi)或囊泡膜上。這些囊泡形成的隔室有助于在獨(dú)立的液體腔中進(jìn)行專門的活動(dòng)，促進(jìn)物質(zhì)運(yùn)輸、維持生命的代謝以及物質(zhì)儲(chǔ)存。
將功能性蛋白質(zhì)整合到這些膜中，能夠使囊泡能夠識(shí)別并融合到特定的膜上以釋放貨物。然而，脂質(zhì)膜施加的限制，包括滲透性差和物理屏障，給生物制劑的封裝和功能化帶來了挑戰(zhàn)。這些局限性阻礙了它們?cè)诩膊≈委熀拓浳镞\(yùn)輸方面的有效應(yīng)用。
與脂質(zhì)囊泡和膜封閉囊泡不同，生物分子可通過液-液相分離（LLPS）形成無膜的液滴狀隔室，這種無膜的隔室，被定義為凝聚體（coacervate），在生命起源中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
2025年1月13日，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻、李洪軍、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉福囝等人在 Nature 子刊 Nature Chemistry 上發(fā)表了題為：Coacervate vesicles assembled by liquid–liquid phase separation improve delivery of biopharmaceuticals 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種由膽固醇修飾的 DNA 和組蛋白通過液-液相分離（LLPS）形成的凝聚體囊泡，這種凝聚體囊泡表面沒有膜結(jié)構(gòu)，而是由高密度液體層和充滿水的空腔組成，可作為包括病毒顆粒、mRNA、細(xì)胞因子和多肽在內(nèi)的各種生物制劑的多功能遞送載體，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了這種凝聚體囊泡能夠改善溶瘤病毒的遞送并在體內(nèi)引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
之前的研究已經(jīng)觀察到了細(xì)胞內(nèi)由液-液相分離（LLPS）形成的無膜細(xì)胞器。由于其易于跨膜傳遞、高效招募治療藥物以及保持有效載荷的生物活性，這些無膜隔室具有作為遞送平臺(tái)的巨大潛力。然而，體外液 - 液相分離（LLPS）組裝體的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)特性往往由于聚結(jié)和解體而無法滿足長(zhǎng)期儲(chǔ)存和給藥的要求。
兩親分子的界面自組裝以及輔助表面活性劑的內(nèi)源性重構(gòu)被用于穩(wěn)定凝聚體并調(diào)整其界面張力。值得注意的是，這些膜化隔室引發(fā)了人們對(duì)物理邊界限制擴(kuò)散以及通過界面相互作用進(jìn)行復(fù)雜重構(gòu)過程的擔(dān)憂。
受囊泡隔室的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)一種基于核酸-蛋白質(zhì)復(fù)合體的液-液相分離囊泡組裝體（LLPS vesicular assembly），其在膽固醇修飾的單鏈 DNA（Chol-ssDNA）和組蛋白的特定組成下發(fā)生自組裝。
重要的是，該研究進(jìn)一步證明了這種凝聚體囊泡是由一層高密度液體層包裹且穩(wěn)定的。凝聚體囊泡能夠在溫和條件下安全、有效地隔離包括病毒顆粒、mRNA、細(xì)胞因子、多肽在內(nèi)的生物制藥并保持其生物活性，還能在體外和體內(nèi)提高其輸送效率。
與容易出現(xiàn)聚集問題的液滴狀凝聚體相比，凝聚體囊泡具有更出色的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，使其成為生物制藥的多功能遞送載體。
具體而言，這種凝聚體囊泡遞送載體能夠通過不依賴受體而依賴能量的巨胞飲（macropinocytosis）作用，使溶瘤病毒（腺病毒 11 型）進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率提高 48 倍。
在荷瘤小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)證明了凝聚體囊泡能夠納入溶瘤病毒，賦予其更強(qiáng)大的溶瘤功效，促進(jìn)溶瘤病毒的駐留和抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)并增強(qiáng)生物治療的效果。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41557-024-01705-8
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