衣康酸（Itaconate）是一種新發(fā)現(xiàn)的源自三羧酸循環(huán)（TCA）的代謝物，由順烏頭酸脫羧酶（ACOD1）催化，主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并分泌到細(xì)胞外環(huán)境中，發(fā)揮復(fù)雜的生物活性。在腫瘤微環(huán)境中，衣康酸被濃縮并誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。然而，衣康酸能否被腫瘤細(xì)胞攝取以及其作用機(jī)制在很大程度上仍不清楚。
2025 年 1 月 13 日，西安交通大學(xué)地第一附屬醫(yī)院李磊、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院魏文毅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1 的研究論文【1】。
該研究發(fā)現(xiàn) SLC13A3 是衣康酸的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并揭示了其通過(guò)對(duì) PD-L1 的烷基化修飾提高其穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致免疫治療耐藥。而抑制 SLC13A3，可提高抗 CTLA-4 免疫療法的治療效果，為克服免疫治療耐藥提供了新策略。
該研究發(fā)現(xiàn)，溶質(zhì)載體家族成員 SLC13A3 是一種新型的衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，有助于多種細(xì)胞對(duì)衣康酸的攝取。該研究還發(fā)現(xiàn)，衣康酸的攝取與 SLC13A3 的表達(dá)呈正相關(guān)，并進(jìn)一步證實(shí)腫瘤細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境（TME）中主要的衣康酸 “消費(fèi)者”。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，衣康酸能夠提高 PD-L1 蛋白水平，降低免疫刺激分子的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，衣康酸可使 PD-L1 蛋白的第 272 位的半胱氨酸殘基發(fā)生烷基化修飾，從而拮抗 PD-L1 的泛素化和降解。在同源移植小鼠腫瘤模型中，抑制 SLC13A3 可增強(qiáng)抗 CTLA-4 免疫療法的治療效果，并提高總體生存率。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了衣康酸進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的新機(jī)制，并提出了通過(guò)抑制 SLC13A3 介導(dǎo)的衣康酸攝取來(lái)增強(qiáng)抗 CTLA-4 免疫治療效果的新策略。
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2024年11月7日，密歇根大學(xué)鄒偉平教授團(tuán)隊(duì)在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中 SLC13A3 表達(dá)水平與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療效和患者生存相關(guān)。SLC13A3 是腫瘤中衣康酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）來(lái)源的衣康酸賦予了腫瘤抵抗鐵死亡和進(jìn)展能力，而 SLC13A3 抑制劑增強(qiáng)腫瘤鐵死亡并促進(jìn)了 ICB 耐藥性腫瘤的治療效果。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7
2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2
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