2024年下半年，國產(chǎn)TCE雙抗交易風(fēng)靡全球，而其中與自免相關(guān)交易更是占到了所有7筆國產(chǎn)TCE雙抗交易中的5筆，堪稱“最紅”的國產(chǎn)創(chuàng)新藥物類型（更具體分析詳見《國產(chǎn)新藥爆紅》）。

正是在這波全球藥企瘋搶自免TCE雙抗權(quán)益的熱潮中，已經(jīng)有研發(fā)者開始掉隊(duì)，并且還是進(jìn)度最靠前的海外Biotech公司IGM Biosciences。

1月9日，IGM Biosciences宣布公司將裁員73%，并停止開發(fā)兩款自免候選藥物Imvotamab（CD3/CD20雙抗）和IGM-2644（CD3/CD38雙抗）。IGM公司之所以做出這樣的決定，其首席執(zhí)行官M(fèi)ary Beth Harler表示，Imvotamab在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ib期研究的中期數(shù)據(jù)表明，B細(xì)胞耗竭的深度和一致性未達(dá)到公司預(yù)期。

在放棄Imvotamab和IGM-2644后，IGM Biosciences目前管線中僅剩一款與賽諾菲合作的IgM抗體，徹底退出自免TCE賽道的競(jìng)爭(zhēng)。

這或許給正在狂熱開發(fā)自免TCE雙抗的Biotech和MNC買家們，潑了一盆冷水。

01

IGM Biosciences的再一次斷臂

這并不是IGM公司第一次裁員進(jìn)行戰(zhàn)略調(diào)整，其上一次裁員可追溯到2023年底，當(dāng)時(shí)該公司裁員22%并停止所有血液瘤項(xiàng)目以及其靶向細(xì)胞因子候選產(chǎn)品的臨床開發(fā)。

2024年9月，IGM公司取消了腫瘤方向的優(yōu)先級(jí)，全面押注自免方向的探索，比如公司核心管線Imvotamab過去一開始針對(duì)的是惰性NHL、DLBCL及其他癌癥適應(yīng)癥，但后續(xù)其在NHL中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)不盡如人意。

IGM公司的技術(shù)核心特點(diǎn)是開發(fā)IgM為骨架的抗體藥物，相比于一般最常見的IgG抗體（2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)），IgM抗體以五聚體形式存在，具有多價(jià)性（理論上有12個(gè)結(jié)合位點(diǎn)），這賦予了其更強(qiáng)結(jié)合力和靶點(diǎn)聚集效應(yīng)。

（Imvotamab結(jié)構(gòu)圖）

從結(jié)構(gòu)上看，Imvotamab具有多達(dá)10個(gè)靶向CD20的結(jié)合位點(diǎn)，以及1個(gè)CD3的結(jié)合位點(diǎn)，作用機(jī)制是通過T細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒性（TDCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）殺傷B細(xì)胞。如此多的CD20結(jié)合位點(diǎn)帶來的大概率是靶點(diǎn)親和力的拉滿，盡管是CD20極低表達(dá)量的逃逸癌細(xì)胞，Imvotamab都能夠結(jié)合并殺傷。

臨床前小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，Imvotamab較現(xiàn)有CD20單抗更有效地清除低CD20表達(dá)的B細(xì)胞，其EC50指標(biāo)比奧妥珠單抗、利妥昔單抗分別低50倍和1000倍。

IGM公司尚未公布Imvotamab在自免適應(yīng)癥不及預(yù)期的具體數(shù)據(jù)，但市場(chǎng)猜測(cè)與IgM骨架的路線有很大的關(guān)系（目前全球尚無IgM分子成藥）。天然的IgM抗體在人體的半衰期為5.1天，在過往臨床中IgM抗體半衰期一般不超過兩天，而Imvotamab在過往的一期臨床中半衰期更低，只有1.5天。這種短半衰期、高親和力的TCE藥物，好處是能夠帶來比較好的治療安全性，但缺點(diǎn)在于需要頻繁注射降低了患者的依從性。

過往Imvotamab近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的數(shù)據(jù)顯示：其展現(xiàn)出良好的安全性（所有劑量組的細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為15%，100mg維持劑量組為9%），并在結(jié)合和殺死低CD20表達(dá)細(xì)胞方面顯示出優(yōu)越的效力。

另一個(gè)市場(chǎng)猜測(cè)療效不及預(yù)期的點(diǎn)可能是在于CD3部分設(shè)計(jì)出現(xiàn)了一定的問題，TCE雙抗的療效和安全性往往會(huì)受到空間位阻等因素的影響，另外與CD3的親和力高或低的平衡也需要研發(fā)者進(jìn)行把控（親和力高有可能帶不來腫瘤殺傷力的增強(qiáng)，低可能則有脫靶帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)）。

IGM公司在Imvotamab的失利，充分說明了TCE雙抗自免領(lǐng)域并非像“大量BD井噴”一樣那么吃得開，特別是前有單抗、后有CAR-T的競(jìng)爭(zhēng)下，TCE雙抗需要在療效突出的同時(shí)規(guī)避潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，這實(shí)屬不易。

02

腫瘤轉(zhuǎn)型過來的自免TCE管線，壓力山大？

IGM之后，壓力給到剩下“腫瘤轉(zhuǎn)自免的TCE雙抗”領(lǐng)軍者。

目前全球范圍內(nèi)，除了IGM公司之外進(jìn)度最快的是Cullinan Therapeutics，同樣該公司在2024年4月之前才叫Cullinan Oncology，顯然是一家專注于腫瘤藥物開發(fā)的公司，由于部分管線拓展自免適應(yīng)癥，故而更名。

Cullinan拓展自免領(lǐng)域的核心資產(chǎn)是CLN-978，這是一款CD3/CD19雙抗，同時(shí)也是首個(gè)FDA批準(zhǔn)自免適應(yīng)癥IND的CD19 T細(xì)胞銜接器療法。

CLN-978由CD19和CD3的單鏈可變片段組成，同時(shí)包含一個(gè)白蛋白結(jié)合域以延長半衰期，該藥物特點(diǎn)在于其經(jīng)工程改造對(duì)CD19有很高的結(jié)合親和力（即便是CD19表達(dá)量極低的B細(xì)胞、臨床前顯示優(yōu)于安進(jìn)的貝 林妥歐單抗）、對(duì)CD3具有更低的親和力（降低安全性風(fēng)險(xiǎn)）及可實(shí)現(xiàn)皮下注射（注射便捷性）。

目前CLN-978在自免領(lǐng)域剛進(jìn)入臨床階段，成為首個(gè)FDA批準(zhǔn)自免適應(yīng)癥IND的CD19 T細(xì)胞銜接器。臨床前數(shù)據(jù)顯示，CLN-978的皮下給藥在骨髓、脾臟和淋巴組織中實(shí)現(xiàn)了快速、深度和持續(xù)的B細(xì)胞耗竭，同時(shí)減輕了細(xì)胞因子釋放。

值得注意的是，公司CLN-978首個(gè)臨床探索的適應(yīng)癥為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），一期小樣本數(shù)據(jù)顯示：3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次給藥后96小時(shí)內(nèi)2名具有可檢測(cè)基線B細(xì)胞的患者外周B細(xì)胞分別減少了93%和98%，而兩名腫瘤體積較大的患者在首次給藥后出現(xiàn)了一級(jí)CRS事件，其他不良事件為低級(jí)別或于機(jī)制相關(guān)事件（如淋巴細(xì)胞減少癥）。

CLN-978的一期SLE臨床將在2025Q4獲得初步數(shù)據(jù)，這或許是目前海外TCE雙抗治療自免疾病讀出最快的早期臨床數(shù)據(jù)之一，值得期待。

03

國產(chǎn)從腫瘤轉(zhuǎn)型自免的管線待驗(yàn)證

當(dāng)然，我們也沒有必要過分擔(dān)心腫瘤轉(zhuǎn)自免這些“TCE雙抗”的風(fēng)險(xiǎn)。過往并非沒有這樣“轉(zhuǎn)向”的藥物成功案例，比如羅氏的CD20利妥昔單抗從血液瘤拓展至類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等自免疾病，商業(yè)化天花板獲得了極大的突破。

（已獲批的TCE雙抗CRS和神經(jīng)毒性比例較高）

相對(duì)于單抗，目前TCE雙抗對(duì)于自免疾病有著更為合理技術(shù)理論優(yōu)勢(shì)，亟待驗(yàn)證；不過，不同的是，相對(duì)于腫瘤適應(yīng)癥，自免患者由于靶細(xì)胞負(fù)荷較低，需要的藥物劑量也比腫瘤患者更低，這無疑會(huì)降低相關(guān)CRS和ICANS的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，TCE雙抗需要保證目標(biāo)靶點(diǎn)的親和力以提供更持久、更徹底的B細(xì)胞耗竭，同時(shí)極力提升藥物安全性（自免患者對(duì)副作用更敏感）。

我們不妨來看看，國內(nèi)部分“轉(zhuǎn)型”TCE雙抗研發(fā)者的情況。

比較經(jīng)典的可能是和默沙東達(dá)成合作的同潤生物CD19/CD3雙抗CN-201，該藥物通過藥明生物WuxiBody平臺(tái)構(gòu)建，TCR替代CH1和CL，避免輕鏈錯(cuò)配，根據(jù)需要可以采取1:1或2:1價(jià)態(tài)設(shè)計(jì)；該分子為低親和力CD3抗體，可快速結(jié)合快速解離，同時(shí)可以保持強(qiáng)效且深度的B細(xì)胞清除能力，有效性和安全性初步數(shù)據(jù)均不錯(cuò)。

（圖源：醫(yī)藥筆記）

從CN-201最新披露的治療R/R B-ALL患者的一期數(shù)據(jù)顯示，51例患者中有16例患者接受20mg及以上目標(biāo)劑量的治療，12/16（75%）例患者達(dá)到CR/CRi；7例患者接受40mg及以上目標(biāo)劑量的治療，6/7（85.7%）例患者達(dá)到CR/CRi，緩解持續(xù)時(shí)間最長的為8個(gè)月。另外試驗(yàn)中有15例患者發(fā)生CRS，其中2例為3級(jí)事件，主要發(fā)生在首次給藥后，其他大多數(shù)為低級(jí)別，未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）?？梢钥吹?，CN-201在R/R B-ALL這樣治療療效差的惡性血液腫瘤保持了較強(qiáng)的療效，且在高劑量下安全性相對(duì)可控，也讓人期待其低劑量下對(duì)自免適應(yīng)癥的療效和安全性。

另一值得關(guān)注的是康諾亞的BCMA/CD3雙抗CM336，其在去年以Newco的形式出海且對(duì)應(yīng)項(xiàng)目公司Ouro Medicines近日獲得了一筆大額的融資。

CM336是康諾亞開發(fā)的弱化設(shè)計(jì)的天然Y型抗體，臨床前數(shù)據(jù)顯示：CM336在BCMA靶點(diǎn)親和力上顯著由于強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗Teclistamab，同時(shí)CM336較同類競(jìng)品TDCC活性更強(qiáng)以及細(xì)胞因子釋放效應(yīng)更弱。

CM336最新的臨床數(shù)據(jù)一定程度反饋了其臨床前數(shù)據(jù)所展現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)，復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤68例患者（4線）參與了CM336的I/II期研究，在劑量遞增和擴(kuò)展階段CM336的ORR分別為67%和76%，其中80mg和160mg劑量組的ORR為100%‌；在劑量遞增階段的中位隨訪時(shí)間達(dá)12.1個(gè)月時(shí)，52%的受試者實(shí)現(xiàn)了嚴(yán)格意義上的完全緩解（sCR）或完全緩解（CR）‌。安全性方面，CM336劑量成功遞增至160 mg，且尚未達(dá)到最大耐受劑量。大多數(shù)CRS為1級(jí)事件，僅7%受試者發(fā)生2級(jí)CRS事件，未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。

從CM336一期臨床如此高劑量爬坡和較低的安全性風(fēng)險(xiǎn)，我們有理由期待一下其在自免適應(yīng)癥中的發(fā)揮。

結(jié)語

在自免TCE雙抗“全球熱”的背景下，國產(chǎn)分子仍有大量的出海機(jī)會(huì)，但考慮到CAR-T，競(jìng)爭(zhēng)也是殘酷的，后來著必須承受更多來自競(jìng)品的優(yōu)異數(shù)據(jù)的壓力，未來掉隊(duì)的，肯定不止IGM Biosciences這么一家。欲戴皇冠，必承其重。