最近的研究證據(jù)表明，細(xì)胞內(nèi)通過(guò)液-液相分離（LLPS）形成的凝聚體，在人類健康和疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。相分離的多分子復(fù)合物為細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)的區(qū)室化提供了一種通用的調(diào)控機(jī)制。
然而，哪些蛋白質(zhì)在腫瘤細(xì)胞中發(fā)生液-液相分離，從而在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮決定性作用，目前尚未確定。
盡管目前的研究很少，但相分離無(wú)疑可以為治療干預(yù)提供了潛在新途徑。相分離的靶點(diǎn)治療可以極大地?cái)U(kuò)展針對(duì)難成藥的轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白質(zhì)的藥物開(kāi)發(fā)策略。周芳芳團(tuán)隊(duì)等此前已經(jīng)證明了使用小分子或特異性干擾肽來(lái)調(diào)控靶蛋白的相分離特性的可行性，為開(kāi)發(fā)新型抗病毒及癌癥治療方法奠定了基礎(chǔ)。
2025年1月15日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院周芳芳/謝楓團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張龍團(tuán)隊(duì)、楊兵團(tuán)隊(duì)及浙江大學(xué)高分子科學(xué)與工程系毛崢偉團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了 FOXM1 是一種發(fā)生相分離的致癌蛋白，F(xiàn)OXM1 的凝聚是驅(qū)動(dòng)三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，而靶向 FOXM1 凝聚體能夠抑制乳腺腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，改善抗腫瘤免疫治療效果。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞中的相分離蛋白進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)并鑒定了 FOXM1 是一種發(fā)生相分離的致癌蛋白。
FOXM1 在液-液相分離（LLPS）狀態(tài)下對(duì)致癌靶點(diǎn)具有超級(jí)轉(zhuǎn)錄活性，從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，致癌性 FOXM1 與 FKH 共有序列 DNA 元件發(fā)生液-液相分離（LLPS），并在細(xì)胞核內(nèi)將轉(zhuǎn)錄裝置分隔開(kāi)來(lái)，從而維持染色質(zhì)可及性和超級(jí)增強(qiáng)子景觀，這對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)至關(guān)重要。
在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選表觀遺傳化合物庫(kù)，發(fā)現(xiàn) AMPK 激動(dòng)劑可抑制 FOXM1 凝聚。AMPK 在 FOXM1 的固有無(wú)序域（IDR）進(jìn)行磷酸化，從而擾亂凝聚體，降低致癌轉(zhuǎn)錄，積累雙鏈 DNA 以刺激固有免疫反應(yīng)，并賦予離散的 FOXM1 激活免疫原性相關(guān)基因表達(dá)的能力。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)遺傳編碼擴(kuò)展正交系統(tǒng)，證明了在特定 IDR1 位點(diǎn)的磷酸化部分引起靜電排斥，從而消除了 FOXM1 的液-液相分離（LLPS）和凝聚體的形成。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種靶向 IDR1 并攜帶 AMPK 磷酸化氨基酸殘基的干擾肽——FIP4，用于破壞 FOXM1 的液-液相分離（LLPS），結(jié)果顯示，富集 FIP4 的納米顆粒（FIP4-NP）在減少腫瘤轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)、增強(qiáng)腫瘤免疫原性以及改善抗腫瘤免疫治療方面展現(xiàn)出良好前景。
綜上所述，該研究為篩選、研究以及靶蛋白凝聚體提供了全面、系統(tǒng)且普適的方法，揭示了 FOXM1 激活與其功能轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制，闡明了 AMPK 激活與腫瘤免疫原性調(diào)控之間的作用關(guān)系。該研究也為提高腫瘤免疫原性提供了新的治療策略，具有重要的臨床意義。
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2024年4月22日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院周芳芳教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究論文【1】。
該研究發(fā)現(xiàn)，丙氨酰-tRNA 合成酶 AARS1 是一種乳酸感知蛋白和乳酸轉(zhuǎn)移酶，在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)全局賴氨酸乳酸化修飾，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于腫瘤的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)表明，AARS1 通過(guò)將腫瘤細(xì)胞代謝與蛋白質(zhì)組改變相結(jié)合而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶 AARS1 介導(dǎo)了 p53 的乳酸化修飾，將腫瘤細(xì)胞代謝與蛋白質(zhì)組修飾改變相結(jié)合而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)蛋白質(zhì)乳酸化修飾的分子機(jī)制的認(rèn)知，揭示了乳酸代謝物與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的直接相互作用。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08421-w
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0
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