DeepSeek帶你學AI | 藥物研發(fā)的“馬拉松”正被AI加速

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作者：Jeff Wu 來源：抗體圈

2025-02-05

生成式人工智能通過分子生成模型和優(yōu)化技術(shù)改變傳統(tǒng)藥物研發(fā)困境，雖面臨數(shù)據(jù)、可解釋性和合成可行性等挑戰(zhàn)，但已有成功案例和臨床進展，未來跨學科合作等前景廣闊。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)耗時長（平均12年）、成本高（超28億美元），且失敗率高。生成式人工智能（Generative AI）通過加速分子設計、優(yōu)化藥效與安全性，正在改變這一局面。例如，AI模型能在21天內(nèi)發(fā)現(xiàn)針對纖維化相關(guān)激酶的抑制劑，效率遠超傳統(tǒng)方法（圖1）。

藥物研發(fā)

圖1 | 常見的生成式模型架構(gòu)：(a) 循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡（RNN）；(b) 變分自編碼器（VAE）；(c) 生成對抗網(wǎng)絡（GAN）；(d) 圖神經(jīng)網(wǎng)絡（GNN）；(e) 標準化流模型。

生成式AI的核心技術(shù)

1. 分子生成模型

變分自編碼器（VAE）：通過壓縮分子結(jié)構(gòu)到潛在空間，再解碼生成新分子。例如，ChemVAE能生成具有特定溶解度或活性的化合物。
生成對抗網(wǎng)絡（GAN）：生成器與判別器對抗訓練，提升分子真實性。如ORGAN模型成功生成針對COVID-19蛋白酶抑制劑。
圖神經(jīng)網(wǎng)絡（GNN）：直接處理分子圖結(jié)構(gòu)，適用于蛋白質(zhì)相互作用預測（圖2d）。

2. 優(yōu)化技術(shù)

強化學習（RL）：通過反饋機制優(yōu)化分子屬性。例如，DrugEx模型設計出針對腺苷A2A受體的高效拮抗劑。
遷移學習（Transfer Learning）：利用預訓練模型加速特定任務學習，如從通用分子庫遷移到抗癌藥物設計。

核心技術(shù)

圖2 | (a) 擴散模型通過加噪與去噪生成分子；(b) Transformer模型通過自注意力機制生成SMILES序列；(c) 結(jié)合遷移學習與強化學習的分子設計流程。

成功案例與臨床進展

案例1：COVID-19藥物設計

Insilico Medicine利用GAN生成針對SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）的候選分子，通過虛擬篩選獲得40個潛在化合物（圖3）。
Bung團隊通過RNN模型優(yōu)化QED和合成可行性，篩選出31個具有高結(jié)合力的候選藥物。

藥物設計藥物設計

圖3 | AMPTrans-1stm模型結(jié)合LSTM與Transformer生成新型抗菌肽，其多樣性優(yōu)于訓練數(shù)據(jù)。

案例2：JAK1激酶抑制劑

GraphGMVAE模型生成具有新穎骨架的分子，其中一種化合物在體外實驗中顯示出5.0 nM的高活性（圖4），驗證了AI設計的可行性。

JAK1激酶抑制劑

圖4 | GraphGMVAE通過雙消息傳遞網(wǎng)絡（Dual-MPNN）實現(xiàn)骨架躍遷設計。

挑戰(zhàn)與解決方案

1. 數(shù)據(jù)瓶頸

問題：高質(zhì)量生物活性數(shù)據(jù)稀缺，公共數(shù)據(jù)庫（如ChEMBL）覆蓋有限。
對策：聯(lián)邦學習（Federated Learning）實現(xiàn)跨機構(gòu)數(shù)據(jù)協(xié)作，如MELLODDY項目聯(lián)合10家藥企共享加密數(shù)據(jù)。

2. 模型可解釋性

問題：黑箱模型難以理解分子生成邏輯。
對策：可解釋AI（XAI）技術(shù)揭示關(guān)鍵分子特征，例如毒性基團識別。

3. 合成可行性

問題：AI生成分子可能難以合成。
對策：集成合成路線預測工具（如RetroSyn），提前評估合成難度。

未來展望：

跨學科合作：建立類似ImageNet的分子數(shù)據(jù)庫，推動標準化評估。
臨床驗證：目前已有15款AI設計藥物進入臨床試驗（表5），如Exscientia的DSP-1181（治療強迫癥）和Insilico的ISM001-055（抗纖維化）。
技術(shù)融合：結(jié)合量子計算與AI，探索更大化學空間。

表5 | 部分AI設計藥物臨床階段與靶點（示例：ISM3091為USP1抑制劑，用于癌癥治療）。

未來展望