生物催化在細胞代謝和生物制造中扮演著至關重要的角色，多酶級聯(lián)催化被廣泛應用于醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領域。自然界中，多酶復合體的空間結構通常被精細調控以控制催化反應速率。受自然啟發(fā)，研究人員通過融合酶、蛋白支架和核酸支架等多種組裝策略來構建人工多酶復合體，從而提高級聯(lián)反應的催化效率。然而，人工多酶復合體的空間構效關系困擾學界 50 多年，人工多酶組裝只能依賴于實驗試錯，還沒有相應的理性設計工具，限制了其應用。
2025 年 1 月 24 日，上海交通大學生命科學技術學院/張江高等研究院合成科學創(chuàng)新研究中心倪俊團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Rational multienzyme architecture design with iMARS 的研究論文，
該研究揭示了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，解決了 50 多年以來多酶組裝無標準的難題，實現(xiàn)人工多酶復合體序列到功能的理性設計。
在這項最新研究中，研究團隊通過高通量測試及空間結構預測，解析了人工多酶復合體的空間構效關系，初步破譯了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，發(fā)現(xiàn)融合酶的空間距離和通道角度是影響催化效率的關鍵因素。
基于此，研究團隊開發(fā)了一種人工多酶復合體理性設計工具——iMARS，內置包含上千種不同性質 linker 的數(shù)據(jù)庫，通過 ParaFold 進行高通量蛋白質結構預測，并基于分子對接和 CAVER 等工具進行計算和 DO Score 打分篩選，實現(xiàn)了從氨基酸序列到人工多酶復合體相對活性的快速預測。
研究團隊在白藜蘆醇、香蘭素和麥角硫因等化合物的生物合成，以及 PET 塑料的生物降解中探究了 iMARS 方法在不同應用場景中的設計能力。
其中，設計的最佳融合酶相較游離酶使得工程大腸桿菌的白藜蘆醇產(chǎn)量提升了 45.1 倍，并在釀酒酵母和光合微生物藍藻中也進行應用，表明了 iMARS 作為分子水平的設計工具可廣泛適用于不同宿主細胞。在 PET 塑料的體外生物降解實驗中，掃描電子顯微鏡（SEM）觀察到設計的融合酶對 PET 薄膜的降解侵蝕痕跡更加顯著。在麥角硫因合成的分批補料發(fā)酵過程中，包含優(yōu)化設計融合酶的工程菌株的生產(chǎn)效率達到最高水平，展現(xiàn)了 iMARS 在生物制造工業(yè)化中的潛力。
目前，iMARS 可在線使用（http://www.imars-lumybio.com/），為研究人員快速設計多酶復合體提供了便利。
總的來說，這項研究基于多種深度學習軟件開發(fā)，體現(xiàn)了人工智能對于生物學的推動作用。對于多酶復合體“創(chuàng)造、學習和設計”的過程也體現(xiàn)了合成生物學“造物致知、造物致用”的理念。該研究開發(fā)的 iMARS 工具是首個人工多酶復合體的理性設計工具，標志著多酶組裝從依賴實驗試錯法邁向理性設計的新紀元，將推動合成生物學和生物制造的快速發(fā)展，對醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領域具有重要意義。
上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝國家重點實驗室、張江高等研究院合成科學創(chuàng)新研究中心倪俊副教授為論文通訊作者，上海交通大學博士生王嘉偉為論文第一作者，上海交通大學為第一單位。上海交通大學教授趙一雷和上海光玥生物科技有限公司孟詩雨為本研究提供了重要支持。本論文研究獲得了國家自然科學基金、科技部國家重點研發(fā)計劃和光玥生物的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01471-5
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