細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞利用溶酶體清除折疊錯(cuò)誤、變性、受損或衰老的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器的分解代謝過(guò)程。在受到低氧、饑餓等應(yīng)激刺激時(shí)，細(xì)胞通過(guò)自噬來(lái)維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及基因組的完整。
近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，代謝物 α-KG 的結(jié)構(gòu)類似物，例如琥珀酸（succinate）、富馬酸（fumarate）、2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制 α-KG 依賴的雙脫氧酶家族的酶活性，進(jìn)而改變 DNA 及組蛋白的甲基化水平，通過(guò)調(diào)節(jié)促癌信號(hào)通路、氧化應(yīng)激、免疫代謝等方式影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，代謝物是否可以直接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的自噬起始仍有待探究。
2025 年 1 月 29 日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院許大千研究員團(tuán)隊(duì)在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation 的研究論文。
該研究揭示了嘌呤代謝酶 ADSL 能夠通過(guò)其代謝產(chǎn)物富馬酸誘導(dǎo) Beclin1 的甲基化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞自噬起始與肝癌發(fā)生發(fā)展。
腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵代謝酶，參與嘌呤核苷酸合成的兩個(gè)非連續(xù)步驟：
1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成 AICAR 的反應(yīng)；
2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸單磷酸（AMP）的反應(yīng)。
ADSL 催化的上述兩個(gè)酶促反應(yīng)都同時(shí)伴隨代謝產(chǎn)物富馬酸的生成。許大千團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在脂質(zhì)缺乏的腫瘤微環(huán)境條件下，PERK 可以磷酸化肝細(xì)胞癌（HCC）中高表達(dá)的嘌呤核苷酸合成關(guān)鍵酶 ADSL 并誘導(dǎo)其與自噬起始復(fù)合體中的核心蛋白 Beclin1 相互作用。與 Beclin1 結(jié)合的 ADSL 所催化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物富馬酸可以特異性地抑制該互作復(fù)合物中賴氨酸去甲基化酶 KDM8 的活性，通過(guò)增加 Beclin1 的甲基化水平來(lái)抑制其與 BCL2 的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自噬起始及其在脂質(zhì)缺失條件下的存活，特異性抑制 PERK-ADSL-Beclin1 信號(hào)軸的多肽可以顯著抑制肝癌細(xì)胞的自噬和腫瘤發(fā)生。
該研究揭示了嘌呤代謝酶 ADSL 的代謝產(chǎn)物富馬酸促進(jìn)細(xì)胞自噬和肝癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，解析了腫瘤嘌呤代謝異常和細(xì)胞自噬之間的機(jī)制關(guān)聯(lián)和功能效應(yīng)，揭示了新的腫瘤特異性代謝標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，對(duì)靶向細(xì)胞自噬的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01825-9
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