乳酰化修飾的功能研究在近幾年越來越多的收到研究者的重視，然而其細(xì)胞內(nèi)形成機(jī)制一直依賴沒有充分闡明。
近日，免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王品教授，于益芝教授與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士作為共同通訊作者，在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses 的研究論文，該論文被選為 2 月刊封面論文，該研究揭示了一種非乳酸來源的乳?；肿訖C(jī)制，甲基乙二醛代謝酶 GLO2 底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）誘導(dǎo)的非酶促賴氨酸-D-乳?；揎棧╨ysine D-lactylation）抑制了炎癥反應(yīng)，為炎癥疾病的治療提供了一個(gè)有前景的新靶點(diǎn)。
該研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞中的代謝分子乳酰谷胱甘肽（S-D-lactoylglutathione，SLG）可以通過臨近的半胱氨酸殘基將乳酰基團(tuán)轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基上，形成 D 乳酰化賴氨酸。具體來講，SLG 首先與半胱氨酸發(fā)生一次可逆的親核取代反應(yīng)，形成乳?；腚装彼嶂虚g體（lac-C），隨后再與臨近的賴氨酸發(fā)生一次不可逆的親核取代反應(yīng)，最終形成乳酰化賴氨酸（lac-K）。乳酰化位點(diǎn)臨近的半胱氨酸殘基有效的促進(jìn)了 SLG 與賴氨酸的乳?；磻?yīng)，成為該非酶促反應(yīng)的催化劑，也是決定免疫細(xì)胞內(nèi)蛋白乳?；揎椢稽c(diǎn)選擇的關(guān)鍵因素。
在免疫應(yīng)答中，免疫細(xì)胞內(nèi)甲基乙二醛代謝酶 GLO2 的下調(diào)導(dǎo)致代謝分子 SLG 的累積，引發(fā)了細(xì)胞漿蛋白（包括免疫識(shí)別和調(diào)控分子）的 D 型乳?；揎?，進(jìn)而負(fù)向調(diào)控了免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。
該項(xiàng)研究體現(xiàn)了中國(guó)免疫調(diào)整中的陰陽(yáng)調(diào)和理論。“太極生兩儀，兩儀生四象”。研究中發(fā)現(xiàn)的 GLO2 和 SLG 與經(jīng)典的免疫信號(hào)通路 NFκB 和 mRNA 結(jié)合分子 TTP 組成代謝免疫調(diào)控環(huán)路，對(duì)應(yīng)“四象”協(xié)調(diào)調(diào)控。Cell Research 的封面手繪圖正體系了此哲學(xué)調(diào)控思想。
總的來說，這項(xiàng)研究不僅揭示了 GLO2 底物 SLG 介導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)蛋白乳?；揎椀娜聶C(jī)制，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)此前未被認(rèn)識(shí)的代謝反饋回路，該回路通過將一個(gè)基本且可靶向的代謝通路與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)相連接，有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)，表明了 GLO2 是對(duì)抗臨床炎癥性疾病的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。
課題組介紹
王品博士，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所/免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組組長(zhǎng)、研究員、博士生導(dǎo)師。以第一或通訊作者（含共同）發(fā)表研究論文十余篇，其中包括Science（2篇）、Cell Research、Cell Reports 等，累計(jì) SCI 他引 4000 余次，單篇最高他引 1047 次，兩次被國(guó)際著名科學(xué)索引（Web of Science）評(píng)選為高被引論文。成果入選中國(guó)高校十大科技進(jìn)展，中國(guó)百篇最 具影響力國(guó)際學(xué)術(shù)論文，獲評(píng)上海市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、面上項(xiàng)目等十余項(xiàng)科研項(xiàng)目。
論文來源：
https://www.nature.com/articles/s41422-024-01060-w
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