GLP-1受體激動劑可以降低血液中的葡萄糖水平，同時還可以減慢食物通過胃腸道的速度，從而抑制食欲。這些效果獲得FDA的批準，用于治療2型糖尿病（T2D）和肥胖癥，Coherent Market Insights在2024年11月的一份報告中預(yù)測，到2031年，GLP-1市場將達到近560億美元，而Global Data在2024年6月的預(yù)測幾乎是這一數(shù)字的兩倍——到2033年將達到1110億美元。

近幾個月來，越來越多的研究呼吁關(guān)注GLP-1治療在其他疾病中的潛力。雖然這些仍只是初步發(fā)現(xiàn)，但它們?yōu)閿U展到更多適應(yīng)癥奠定了基礎(chǔ)，從而進一步增加了其市場潛力。

本文整理了BioSpace研究的GLP-1七個新的適應(yīng)癥，以供大家參閱學(xué)習。

1
阻塞性睡眠呼吸暫停

藥物：tirzepatide（Zepbound）
公司：禮來

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）困擾著全球超過10億人，是最常見的呼吸相關(guān)睡眠障礙之一，盡管大多數(shù)病例未確診或未治療。值得注意的是，OSA與肥胖或超重之間存在密切聯(lián)系。因為超重會增加睡眠時可以壓迫氣管的組織體積。

禮來公司成功地利用了這一聯(lián)系，將其重磅減肥療法tirzepatide（Zepbound）適應(yīng)癥擴展到OSA。2024年12月20日，F(xiàn)DA批準禮來公司tirzepatide（Zepbound）用于治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥。該療法是首個也是唯一一個針對患有這兩種疾病的成年人的處方藥，同時需要配合低熱量飲食和增加體力活動。

tirzepatide獲批用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖癥是基于SURMOUNT-OSA試驗（NCT05412004）的數(shù)據(jù)，試驗達到了所有主要終點和關(guān)鍵次要終點。與安慰劑相比，試驗組受試者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）平均降低了62.8%。在關(guān)鍵次要終點，接受最高劑量tirzepatide治療的受試者中，47%的受試者達到了疾病緩解的標準。

2
慢性腎臟病

藥物：semaglutide（Ozempic&Wegovy）
公司：NovoNordisk

根據(jù)美國國家腎臟基金會的數(shù)據(jù)，糖尿病是腎功能衰竭的首要原因，占該病新病例的40%以上。因此，Novo將semaglutide（2型糖尿病的Ozempic和用于慢性體重管理的Wegovy）定位為2型糖尿病患者慢性腎病的治療方法。FDA目前正在審查Novo的新增適應(yīng)癥申請，并將于2025年1月發(fā)布裁決。12月，Novo宣布歐洲藥品管理局將允許其在Ozempic的說明書中增加降低腎臟疾病相關(guān)風險的內(nèi)容。

在III期FLOW試驗中，Novo證明semaglutide的2型糖尿病患者腎功能發(fā)作、腎功能下降和腎臟相關(guān)或心血管死亡的可能性降低了24%。接受semaglutide治療的患者因任何原因?qū)е碌乃劳雎式档土?0%。

此外，禮來公司正在開發(fā)其下一代肥胖候選藥物retatrutide，以改善肥胖患者的心血管和腎臟預(yù)后。除了GLP-1，retatrutide還靶向并激活GIP和胰高血糖素受體。

3
代謝功能障礙相關(guān)

脂肪性肝炎（MASH）

Novo的tirzepatide
Lilly的semaglutide
勃林格殷格翰的survodutide
韓美制藥的efocipegtrutide

最近的研究表明，使用GLP-1受體激動劑可能對肝臟健康有益。2024年6月，禮來公布了其II期SYNERGY-NASH研究的詳細結(jié)果，證明tirzepatide可能會改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的纖維化——肝臟瘢痕形成。在52周時，研究發(fā)現(xiàn)，高達73%的接受tirzepatide治療的患者實現(xiàn)了MASH的消失，而纖維化沒有惡化。此外，高達59%的接受tirzepatide治療的參與者發(fā)現(xiàn)纖維化至少有一個階段的改善，而MASH沒有惡化。

Novo于2024年11月公布了MASH中III期ESSENCE研究的詳細結(jié)果。該試驗表明，近63%接受semaglutide治療的患者在72周的隨訪中發(fā)現(xiàn)肝炎消退而纖維化沒有惡化；37%的semaglutide患者表現(xiàn)出纖維化改善，脂肪性肝炎沒有惡化。同時，近33%的接受治療的患者表現(xiàn)出脂肪性肝炎消退和纖維化改善。

除了Novo和Lilly，勃林格殷格翰正在開發(fā)用于MASH的胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動劑survodutide。2月份的II期讀數(shù)顯示，83%的患者在48周時活檢證實MASH改善，纖維化沒有惡化，而安慰劑對照組為18.2%。該制藥公司于10月啟動了survodutide的兩項III期MASH試驗。

與此同時，韓美制藥正在推進其三重激動劑efocipegtrutide的開發(fā)。efocipegtrutide旨在靶向和激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受體，與其他單靶點藥物相比，efocipegtrutide對于MASH和纖維化具有更好的療效，該候選藥物目前處于IIb期開發(fā)階段。

4
阿爾茨海默病、帕金森病

Novo的semaglutide
KariyaAim的KP405

根據(jù)阿爾茨海默癥協(xié)會的說法，35至65歲的肥胖會使患癡呆癥的風險增加高達30%。在2024年1月發(fā)表在《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上的一項研究中，研究人員闡明了禮來的tirzepatide在激活參與神經(jīng)元生長的信號通路及其對高血糖和胰島素抵抗介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的保護作用。

2024年7月，一項IIb期研究發(fā)現(xiàn)，Novo GLP-1利拉魯肽（以Saxenda銷售，用于治療2型糖尿?。┛梢詼p緩輕度阿爾茨海默病患者的認知能力下降。盡管結(jié)果表明，在一年的隨訪中，接受治療的患者比安慰劑對照組惡化慢18%。但該試驗沒有足夠的把握度來評估利拉魯肽對認知的影響。

目前，Novo正在進行III期EVOKE和EVOKEPlus試驗，以在早期阿爾茨海默病患者中測試semaglutide。這兩項研究的主要完成日期均為2025年9月。

總部位于丹麥的Kariya Pharmaceuticals公司也在用KP405靶向神經(jīng)退行性疾病，KP405是GLP-1和GIP受體的同類首 創(chuàng)雙重激動劑。這家生物技術(shù)公司正在I期臨床測試KP405作為減緩帕金森病進展的治療方法。

5
1型糖尿病

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其特征是由于免疫細胞攻擊胰腺中的胰島細胞而導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生受損。

由于GLP-1通過誘導(dǎo)胰島素分泌以響應(yīng)血糖起作用，因此這些藥物也可能對1型糖尿病有效。2024年10月發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上的一項研究發(fā)現(xiàn)，從2010年到2023年，接受GLP-1受體激動劑治療的1型糖尿病患者的比例從0.3%增加到6.6%——這表明即使沒有FDA的批準，醫(yī)生和處方者似乎也看到了該藥物類別在1型糖尿病適應(yīng)癥中的價值。

一些數(shù)據(jù)支持這一觀點。例如，在2022年，一項回顧性研究表明，在現(xiàn)實世界中，在接受GLP-1受體激動劑治療一年后，1型糖尿病患者需要的胰島素劑量明顯較低。與此同時，2019年的一項研究得出結(jié)論，GLP-1療法可以作為1型糖尿病患者的“重要附加治療選擇”。

6
可降低10種

肥胖相關(guān)癌癥的風險

來自凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院和俄亥俄州MetroHealth System的研究人員將注意力集中在13種肥胖相關(guān)癌癥（OAC）上，這些惡性腫瘤的風險會因脂肪組織過多而加劇，預(yù)后會惡化。

俄亥俄州研究小組使用美國1.13億患者的電子健康記錄，其中超過160萬患有2型糖尿病并接受了GLP-1受體激動劑、胰島素或二 甲雙胍治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑使幾種OAC的風險顯著降低。

例如，接受GLP-1治療的患者患膽囊癌和腦膜瘤的可能性分別比胰島素患者低65%和63%。GLP-1還將胰腺癌的風險降低了59%，肝細胞癌的風險降低了53%，卵巢癌的風險降低了48%。

總而言之，GLP-1受體激動劑與研究中的13種OAC中的10種的風險降低相關(guān)。

7
GLP-1顯示出對抗成癮的希望

可以說，GLP-1受體激動劑最出乎意料的脫靶益處是它們對成癮性疾病的潛在保護作用。

2024年7月，一項模擬試驗使用了近223,000名患者的電子健康記錄數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與胰島素相比，索馬魯肽與煙草成癮性風險降低32%呈正相關(guān)。

2024年9月，一項回顧性隊列研究將Novo的GLP-1類似物與阿片類藥物過量的風險降低聯(lián)系起來。與胰島素和二 甲雙胍相比，semaglutide使阿片類藥物過量減少58%和54%。索馬魯肽對噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑的優(yōu)勢最強，其中它分別將阿片類藥物過量的風險降低了68%和63%。

據(jù)Endpoints News報道，雖然禮來尚未正式宣布任何試驗，但公司在最近一次活動中表示，將于明年開始對其用于酒精和藥物濫用的肥胖藥物進行大規(guī)模研究。

此外，美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所正在與北卡羅來納大學(xué)教堂山分校合作進行II期試驗，在酒精濫用患者中測試semaglutide。

與此同時，在賓夕法尼亞州立大學(xué)，正在對Novo的Victoza（利拉魯肽）進行一項針對阿片類藥物使用障礙患者的研究。

參考資料：

https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss