CRL是FDA針對新藥/生物制品(NDA、BLA）上市許可申請所采取的監(jiān)管行動，表示上市申請當前不會獲得批準，但也不是拒絕批準，需要采取相應的行動。據(jù)不完全統(tǒng)計，2024年里至少有26款藥物（包括補充上市申請）被FDA拒批。

被拒理由大致上可以分為兩大類，一類是藥物本身有效性和安全性質疑，另一類是第三方供應商/生產商存在CMC缺陷。盡管相較于安全性和有效性缺陷而言，CMC相關的制造問題可能并非致命，可通過后期的補救止損，但無疑仍是推遲了新藥的上市計劃。

藥物上市申請被拒除了影響產品的商業(yè)化進程外，對于嚴重依賴于某一單品的小型制藥公司更可能是致命的，很多公司在收到CRL消息后都遭遇了重大的打擊。

1.Zolbetuximab

1月9日，安斯泰來的Claudin18.2單抗zolbetuximab收到了FDA發(fā)出的完整回復函（CRL)，暫時拒絕批準上市，作為Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌的一線治療方案。

在CRL信函中，F(xiàn)DA指出了zolbetuximab第三方生產工廠存在未解決的缺陷，未對zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問，也沒有要求開展額外的臨床試驗。安斯泰來表示，這些生產缺陷不會造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該生產缺陷。

不過，zolbetuximab在2024年3月26日在日本獲得批準，用于治療Claudin18.2陽性不可切除晚期或復發(fā)胃癌患者。

2.STS101

1月18日，Satsuma Pharmaceuticals的STS101的NDA收到了FDA發(fā)出的的CRL，拒絕批準其用于治療急性偏頭痛。

STS101的活性成分是甲磺酸二氫麥角胺——種已經獲批使用的偏頭痛藥物，Satsuma利用其專有設備進行鼻腔給藥。

FDA拒絕批準主要是CMC方面的問題,CRL中沒有指出STS101有任何安全性問題，也沒有要求進行額外的臨床試驗。

在與FDA召開A類會議后，Satsuma在今年11月9日再次提交了NDA，并獲得FDA受理，PDUFA定為2025年4月30日。

3.DPI-386

1月30日，Defender Pharmaceuticals宣布收到了FDA發(fā)出的CRL，拒絕批準該公司的DPI-386用于預防暈動病引起的惡心和嘔吐，F(xiàn)DA拒絕批準的具體原因沒有披露。

DPI-386的活性成分為東莨菪堿，通過鼻內給藥，東莨菪堿是一種抗膽堿藥，可抑制唾液腺等腺體分泌，對內臟平滑肌有解痙作用，對中樞有抑制作用。

一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，DPI-386組未報告嘔吐和未請求搶救藥物（主要終點）的患者比例顯著更高。Defende目前仍計劃在創(chuàng)傷性腦損傷、術后惡心和嘔吐等一系列適應癥繼續(xù)評DPI-386的治療潛力。

4.Cefepime-Taniborbactam

2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics共同宣布，其cefepime-taniborbactam的NDA收到了FDA發(fā)布的CRL，拒絕批準其用于復雜性尿路感染。

在CRL中，F(xiàn)DA要求提供額外的CMC以及有關測試方法和生產工藝的相關數(shù)據(jù)，但沒有提出安全性或有效性問題，也沒有要求任何新的臨床試驗來支持批準。

cefepime-taniborbactam是一種抗生素組合療法，cefepime是一種β-內酰胺抑制劑，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有活性。taniborbactam是一種β-內酰胺酶抑制劑，與β-內酰胺抗生素聯(lián)合使用時可抑制耐藥菌以及擴展抗菌譜。

5.Trogarzo

2月27日，Theratechnologies公司宣布，收到了FDA就其肌肉注射給藥Trogarzo補充生物制品許可申請（sBLA）發(fā)出的拒絕備案函（RTF）。

FDA在信函中表示，該sBLA不夠完整，無法進行實質性審查。RTF還指出，sBLA沒有提供足夠數(shù)據(jù)證明Trogarzo肌肉注射給藥與靜脈注射給藥間的藥效等效性。

Trogarzo是一種靶向CD4長效附著后HIV-1抑制劑，在2018年獲得FDA批準批準，與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)用于多重藥物耐藥的HIV感染者。

6.Roluperidone

2月27日，Minerva Neurosciences公司宣布收到FDA就Roluperidone用于治療精神分裂癥陰性癥狀NDA發(fā)出的CRL。

在CRL中，F(xiàn)DA要求Minerva至少再提交一項臨床試驗以支持Roluperidone治療陰性癥狀的安全性和有效性，以及還需提供額外的數(shù)據(jù)來證明Roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)用的安全性和有效性。

這已是Minerva第二次遭到FDA拒批，在2022年10月，F(xiàn)DA直接對Roluperidone的NDA發(fā)出了RTF，拒絕受理該申請，在與FDA舉行type A會議后，F(xiàn)DA仍堅持拒絕批準。

Roluperidone是一種5-HT2A受體 和σ2受體拮抗劑，旨在避免直接阻斷多巴胺能受體，同時保持對5-羥色胺受體的特定亞型5-HT2A受體以及其他藥理學靶點的阻斷。

7.GA Depot

3月11日，Viatris和Mapi Pharma兩家公司宣布收到FDA就其GA Depot治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥NDA發(fā)出的CRL。

GA Depots是長效版本的Glatiramer Acetate（GA），可將注射頻率從一周3次降低至每四周1次。GA是Teva開發(fā)的一種MHC-II調節(jié)劑，1996年獲得FDA批準上市，用于減少多發(fā)性硬化癥的復發(fā)頻率。GA為皮下注射給藥，GA Depots肌內注射給藥。

目前兩家公司審查CRL，以更好地確定GA Depot適當?shù)暮罄m(xù)步驟。

8.Hetlioz

3月6日，Vanda公司宣布已經收到FDA就其Hetlioz用于失眠適應癥的新藥補充上市申請（sNDA)的CRL，F(xiàn)DA表示由于標簽缺陷，無法以目前的形式獲得批準。

Hetlioz是一款褪黑素受體激動劑，2014年獲得FDA批準用以治療非24小時睡眠-覺醒周期障礙，2020年又獲FDA批準拓展新適應癥—史密斯-馬吉利綜合征夜間睡眠障礙。

9.Odronextamab

3月25日，再生元宣布其CD20×CD3雙抗odronextamab遭到了FDA拒絕加速批準，用于治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤。

再生元表示，F(xiàn)DA拒絕批準唯一原因是驗證性臨床試驗未啟動，與odronextamab的療效、安全性、臨床設計、標簽或生產問題無關。

不過在今年8月26日，odronextamab同一適應癥成功在歐洲獲批，這也是第4款獲批上市的CD20/CD3雙抗。

10.SPN-830

4月8日，Supernus Pharmaceuticals公司宣布其帕金森藥物SPN-830的NDA收到了FDA發(fā)出CRL ,原因是FDA不認為SPN-830以目前的形式做好上市的準備。

SPN-830是一種阿樸嗎啡注射劑，主要為帕金森病患者運動波動（ON-OFF）提供持續(xù)治療。

SPN-830的監(jiān)管審批過程十分曲折，至今已三度遭受監(jiān)管拒絕。第一次被拒是直接收到了RTF，F(xiàn)DA拒絕進行審查，認為其提交的數(shù)據(jù)不完整，需提交更多數(shù)據(jù)來支持其審批。

二次被拒是收到CRL ,FDA要求其提供與輸液器和藥品相關的額外信息和分析，包括但不限于標簽、質量和生產、器械性能和風險分析。FDA未要求開展額外的有效性和安全性臨床研究。

11.EB-101

4月22日，Abeona Therapeutics公司宣布收到FDA針對其細胞療法EB-101治療隱性遺傳性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）發(fā)出的CRL，被拒原因是CMC問題，F(xiàn)DA沒有指出任何臨床療效或安全性數(shù)據(jù)相關的缺陷，也沒要求任何新的臨床試驗或臨床數(shù)據(jù)來支持EB-101的批準。

10月29日,Abeona在與FDA舉行A類會議后，重新向FDA提交EB-101的BLA并獲得了FDA的受理，PDUFA定為2025年4月29日。

Pz-cel是一種自體細胞療法，通過逆轉錄病毒載體將COL7A1基因導入患者自身的皮膚細胞，再將其移植回患者體內，使其恢復正常VII型膠原蛋白的表達，最終促進傷口的愈合。

12.卡瑞利珠單抗+阿帕替尼

5月17日，Elevar Therapeutics子公司HLB宣布收到FDA對于其“卡瑞利珠單抗+阿帕替尼”組合療法用于不可切除或轉移性肝細胞癌（HCC）患者一線治療BLA的CRL。

在CRL中，F(xiàn)DA表示由于部分國家的旅行限制影響了審查過程中的生物學研究監(jiān)測計劃（BIMO）臨床檢查，因此暫時拒絕該組合療法的BLA。

卡瑞利珠單抗+阿帕替尼已于2023年獲得NMPA批準上市，是全球首個獲批的用于治療晚期HCC的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成組合藥物。

不過，恒瑞在2024年10月已向FDA重新提交NDA并獲得了受理，新的PDUFA目標日期設定為2025年3月23日。

13.HER3-DXd

6月26日，第一三共/默沙東宣布收到FDA就其HER3—ADC藥物HER3-DXd的BLA發(fā)出的CRL，拒絕批準其用于先前接受過2種及以上系統(tǒng)治療的局部復發(fā)性/轉移性EGFR突變非小細胞肺癌的三線治療。

CRL發(fā)出主要基于第三方生產設施問題，F(xiàn)DA對HER3-DXd安全性和有效性沒有提出任何問題。

HER3-DXd是第一三共研發(fā)的首個HER3 ADC。2023年10月19日，默沙東與第一三共就包括HER3-DXd在內的3款Dxd-ADC候選藥物達成全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，在全球范圍內合作開發(fā)這3款ADC，交易總額高達220億美元。

14.ABBV-951

6月25日，艾伯維宣布已經收到FDA關于該公司ABBV-951 NDA的CRL，拒批批準其用于治療帕金森病患者的運動波動。

被拒是因為第三方制造商出現(xiàn)問題，沒有發(fā)現(xiàn)任何與ABBV-951相關的安全性、有效性問題。

這是ABBV-951收到第二封CRL，在去年3月時，艾伯維收到了FDA的第一封CRL，當時的問題主要涉及ABBV-951用來給藥的泵。

ABBV-951是一種Foscarbidopa/foslevodop前藥，已在34多個國家獲得批準。

雖然ABBV-951的上市之路有些波折，但是ABBV-95最終于10月17日獲得了FDA批準（Vyleva),成為首 款也是唯一一款基于Foscarbidopa的通過皮下注射維持24小時持續(xù)給藥的療法。

15.Kresladi

6月28日，Rocket Pharmaceuticals公司宣布收到FDA針對其基因療法Kresladi的BLA發(fā)出的CRL，F(xiàn)DA要求提供有限的額外CMC信息以完成審查。

在此之前，由于CMC問題，F(xiàn)DA將PDUFA日期延長了3個月。

Kresladi是一款I型白細胞粘附缺陷-（LAD-I）基因療法，通過慢病毒對患者的自體造血干細胞進行基因工程化改造，以遞送編碼β-2整合素CD18的ITGB2基因的功能性拷貝。

16.Icodec

7月10日，諾和諾德宣布每周一次胰島素Icodec的BLA收到FDA的CRL，F(xiàn)DA要求提供關于Icodec生產工藝以及治療Ⅰ型糖尿病的相關信息。

在2024年5月召開的FDA內分泌與代謝藥物咨詢委員會上，Icodec也未能得到專家組成員的支持，專家小組認為Icodec現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以對1型糖尿病的獲益/風險做出肯定結論。

目前，Icodec已在歐盟、中國、加拿大、澳大利亞、日本和瑞士已被批準用于治療1型和2型糖尿病。

針對CRL，諾和諾德表示將與FDA密切合作，但預計在2024年結束之前無法滿足這些要求。

17.OX124

7月16日，Orexo公司宣布已收到FDA就OX124的NDA發(fā)出的CRL，拒絕批準其用于治療阿片類藥物成癮。

在CRL中，F(xiàn)DA要求Orexo進行額外的HF研究，并提供與最終商業(yè)化產品有關的更多技術數(shù)據(jù)，CRL沒有提出進行額外的臨床或非臨床研究的要求。

OX124是一種鼻噴給藥的高劑量納洛酮，納洛酮是一種治療阿片類藥物過量使用藥物。這是OX124二次收到CRL，F(xiàn)DA曾于2023年4月對OX124發(fā)出了CRL，理由是其二次包裝過程中所使用設備存在技術問題。

針對這次的CRL，Orexo表示將與FDA協(xié)商，迅速解決這一問題，以便盡快向FDA重新提交NDA。

18.Botensilimab+Balstilimab

7月18日，Agenus公司宣布，F(xiàn)DA拒絕了該公司CTLA-4+PD-1組合療法（Botensilimab+Balstilimab）用于復發(fā)/難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌的加速批準。

FDA指出，其組合療法在該適應癥的響應率并不總是能轉化為生存率，希望Agenus能開展一項生存率的Ⅲ期臨床試驗以證明該組合療法對該群體患者的獲益。

基于此，Agenus已經暫時擱置了該組合療法的III期臨床試驗計劃。不過，Agenus也表示并沒有完全放棄在美國尋求加速審批，公司將繼續(xù)追蹤II期臨床數(shù)據(jù)的同時，并繼續(xù)努力說服FDA重新考慮以及尋求歐洲監(jiān)管機構的批準。

19.Linvoseltamab

8月20日，再生元宣布FDA已拒絕批準其BCMA/CD3雙抗linvoseltamab用于已經接受過至少三次治療的復發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的BLA。

在再生元披露的信息中，F(xiàn)DA拒批原因與第三方罐裝生產商有關，進行預批準檢查時發(fā)現(xiàn)該生產商與另一家公司候選產品的一些生產問題。再生元表示，F(xiàn)DA并未對其正在進行的linvoseltamab的驗證性臨床試驗提出任何與安全性、有效性或開展狀態(tài)有關的問題。

不過該第三方制造商已經通知再生元，這些問題已經得到解決，但需要重新檢查。

20.Midomafetamine

8月9日，Lykos Therapeutics宣布FDA拒絕批準其Midomafetamine（MDMA）用于創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的輔助治療。

FDA要求Lykos進行額外的Ⅲ期臨床試驗，以進一步確認MDMA的安全性和有效性。

MDMA是一種人工合成毒品，主要成分是亞甲二氧甲基苯丙 胺，如果獲得批準將成為美國首個迷幻 藥輔助療法。

Lykos并未放棄尋求FDA批準，但是申請上市的工作基本上委托給了外部。

21.Tradipitant

9月19日，Vanda的胃輕癱藥物Tradipitant的新藥上市申請遭到FDA拒絕批準。CRL要求進行額外的臨床試驗。

Vanda認為Tradipitant治療胃輕癱已顯示出足夠的療效和良好的受益/風險。該公司還請求FDA召開專家顧問委員會審查該藥物，但這一請求已被拒絕。目前正在接受該藥物治療的患者已提交公民請愿，敦促FDA重新考慮其立場。

tradipitant是一種神經激肽-1（NK1）受體拮抗劑，最初由禮來開發(fā)的，后來在2012年授權給了Vanda。

22.Ocaliva

2024年11月，F(xiàn)DA拒絕將Intercept公司的Ocaliva轉化為完全批準，用以治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。

Ocaliva一種強力的特異性法尼醇X受體（FXR）激動劑，2016年5月被FDA有條件加速批準，是20年來首個獲批治療PBC的藥物。

在FDA正式拒絕完全批準之前，Ocaliva也得到專家組成員的反對意見。

23.Gvorestat

11月27日，Applied Therapeutics宣布收到FDA就其半乳糖血癥藥Govorestat的NDA發(fā)出的CRL，目前無法批準Govorestat上市，原因是臨床申請缺陷（deficiencies in the clinical application）。

Govorestat是Applied開發(fā)的一種具有中樞神經系統(tǒng)滲透性的醛糖還原酶抑制劑（ARI），如果Govorestat獲得批準，將成為首個治療半乳糖血癥藥物。

不過去年4月govorestat的一項Ⅲ期臨床試驗ACTON-Galactosemia Kid未達到主要終點，導致FDA對govorestat的批準上市仍存在顧慮，今年3月，F(xiàn)DA還把上審評期延長了三個月。

收到CRL后，該公司表示計劃與FDA會面，探討重新提交NDA或對該決定提出上訴的可能性。

24.Andexxa

12月17日，F(xiàn)DA拒絕將阿斯利康的Andexxa轉化為完全批準。

Andexxa是一種用于逆轉Xa因子抑制劑抗凝效果的藥物，2018年獲得FDA加速批準上市，用于治療阿哌沙班和利伐沙班導致的急性出血并發(fā)癥。

FDA在CRL中指出，拒批是因為阿斯利康提供的數(shù)據(jù)揭示了一個重大安全發(fā)現(xiàn)：與標準療法相比，Andexxa治療導致了血栓相關死亡的發(fā)生率翻倍。

對此，阿斯利康表示，Andexxa目前還不會退出美國市場，公司將繼續(xù)與FDA合作，進一步收集藥物安全性和療效方面的數(shù)據(jù)以將Andexxa轉換為完全批準。

25.Amivantamab

12月16日，強生宣布已收到FDA對其皮下注射版本amivantamab用于治療表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的BLA發(fā)出了一封CRL。

CRL與制造工廠標準預批準檢查的現(xiàn)場結果有關，與產品配方或監(jiān)管申請中提交的有效性和安全性數(shù)據(jù)無關，F(xiàn)DA沒有要求任何額外的臨床研究。目前批準靜脈注射版本的RYBREVANT不受影響。

2024年8月，F(xiàn)DA批準了SC amivantamab作為EGFR外顯子19缺失或L858R替代突變的NSCLC患者的BLA優(yōu)先審查。

26.Glepaglutide

12月19日，Zealand Pharma公司宣布已經收到FDA關于長效GLP-2激動劑glepaglutide用于治療罕見病短腸綜合癥（SBS）的完整回復函（CRL）。

FDA認為現(xiàn)有的臨床證據(jù)不足以支持glepaglutide獲批，F(xiàn)DA要求該公司進行另一項臨床試驗，以提供更多glepaglutide的有效性和安全性數(shù)據(jù)。