三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種侵襲性亞型，與高轉(zhuǎn)移和高死亡率相關(guān)。由于三陰性乳腺癌患者的靶向治療有限，迫切需要尋找有前景的靶點(diǎn)和治療方案。
由于能量需求和營(yíng)養(yǎng)微環(huán)境的不同，腫瘤在原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位的代謝重編程現(xiàn)象日益受到重視。侵襲性腫瘤在碳源利用方面表現(xiàn)出可塑性，以滿(mǎn)足生物能量需求。盡管癌細(xì)胞的糖酵解水平升高，但它們也利用線(xiàn)粒體呼吸來(lái)產(chǎn)生大量的 ATP。
之前的研究表明，重編程為線(xiàn)粒體脂肪酸 β 氧化（FAO）是三陰性乳腺癌中占主導(dǎo)地位的代謝途徑。而近期的研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中存在一種代謝混合狀態(tài)，這種狀態(tài)下癌細(xì)胞既能利用糖酵解途徑，也能利用氧化磷酸化（OXPHOS）途徑。這種癌細(xì)胞中的代謝混合狀態(tài)對(duì)于腫瘤的進(jìn)展以及對(duì)轉(zhuǎn)移部位的適應(yīng)至關(guān)重要。因此，在三陰性乳腺癌的治療中，靶向線(xiàn)粒體代謝是一種頗具吸引力的治療選擇。
2025 年 2 月 10日，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Biguanides antithetically regulate tumor properties by the dose-dependent mitochondrial reprogramming-driven c-Src pathway 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了低劑量和高劑量的二甲 雙胍對(duì)腫瘤有著完全相反的作用并揭示其機(jī)制，臨床低劑量的二甲 雙胍聯(lián)合 Src 抑制劑（達(dá)沙替尼），能夠抑制三陰性乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。
二甲 雙胍等雙胍類(lèi)藥物，作為 2 型糖尿病（T2DM）的一線(xiàn)治療藥物，最近已被用于抗癌治療。二甲 雙胍治療的糖尿病患者癌癥發(fā)病率降低，這促使了多項(xiàng)關(guān)于二甲 雙胍在包括三陰性乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥中的臨床試驗(yàn)。
然而，二甲 雙胍在腫瘤中未能達(dá)到有效濃度，在臨床劑量下既不能抑制腫瘤增殖，也不能提供生存益處。因此，找到合適的治療組合以應(yīng)對(duì)雙胍類(lèi)藥物因生物利用度差而效果有限的問(wèn)題，是當(dāng)務(wù)之急。
通過(guò)抑制線(xiàn)粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物 I 的活性來(lái)抑制氧化磷酸化（OXPHOS），是雙胍類(lèi)藥物抗癌活性的主要作用機(jī)制。近期有幾項(xiàng)研究探討了雙胍類(lèi)藥物治療癌癥后的代謝調(diào)節(jié)情況。重要的是，一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在接受二甲 雙胍治療的乳腺癌患者中，腫瘤存在兩種不同的代謝亞組，其臨床結(jié)局截然不同：一種是氧化磷酸化轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（OTR）組，其氧化磷酸化基因的轉(zhuǎn)錄增加；另一種是氟脫氧-D-葡萄糖（FDG）反應(yīng)組，其 18-FDG 攝取增加。在二甲 雙胍治療后，OTR 組腫瘤表現(xiàn)出細(xì)胞增殖增加和耐藥性增強(qiáng)。他們進(jìn)一步的分析證實(shí)，以治療劑量對(duì)原發(fā)性乳腺癌進(jìn)行二甲 雙胍治療可增加 OTR 腫瘤中的脂肪酸 β 氧化（FAO），且 FAO 的激活與增殖增加相關(guān)。
因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在二甲 雙胍治療三陰性乳腺癌時(shí)，確定代謝重編程的伴隨靶點(diǎn)對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的聯(lián)合療法至關(guān)重要。
該研究采用多種模型進(jìn)行了全面分析，以揭示二甲 雙胍在三陰性乳腺癌（TNBC）中誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體與腫瘤通路之間的相互作用。
鑒于 FAO 可在侵襲性三陰性乳腺癌中激活 Src 激酶，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)低劑量雙胍類(lèi)藥物驅(qū)動(dòng)的 AMPK-ACC-FAO 信號(hào)通路可能在三陰性乳腺癌中激活 Src 通路。
在三陰性乳腺癌異種移植腫瘤中，二甲 雙胍的低生物利用度類(lèi)似于其體外低劑量效應(yīng)。通過(guò)藥物或基因手段抑制 FAO 能夠顯著增強(qiáng)了雙胍類(lèi)藥物的抗腫瘤特性。較低劑量的雙胍類(lèi)藥物可誘導(dǎo) Src 信號(hào)傳導(dǎo)，而較高劑量則會(huì)抑制。這些研究結(jié)果表明，低劑量二甲 雙胍在體內(nèi)可重編程三陰性乳腺癌的代謝，從而激活脂肪酸 β 氧化（FAO）-Src 激酶信號(hào)通路。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出例如一種治療新策略——臨床劑量的二甲 雙胍聯(lián)合 Src 抑制劑達(dá)沙替尼，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能夠協(xié)同抑制三陰性乳腺癌患者來(lái)源的異種移植腫瘤的生長(zhǎng)，但在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中則無(wú)此作用，聯(lián)合治療還能抑制三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)雙胍類(lèi)藥物以劑量依賴(lài)性方式激活或抑制三陰性乳腺癌進(jìn)展（低劑量促進(jìn)，高劑量抑制），并揭示了低劑量的雙胍類(lèi)藥物通過(guò) AMPK-FAO 信號(hào)通路在三陰性乳腺癌中激活 Src 激酶。聯(lián)合使用低劑量的二甲 雙胍和 Src 抑制劑（達(dá)沙替尼）可抑制三陰性乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，從而為治療選擇有限的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌提供潛在新療法。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00014-X
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