STTT：上海九院賈仁兵/葛盛芳/許詩瓊團隊系統(tǒng)總結(jié)癌癥中的乳酸和乳酸化修飾

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作者：王聰來源：生物世界

2025-02-17

2025年2月12日，賈仁兵等人在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表綜述，闡述乳酸和乳酸化在癌癥中的多方面作用及靶向治療策略。

乳酸分泌被廣泛認為是癌癥的一個典型代謝特征，通常被稱為 Warburg 效應(yīng)。這種現(xiàn)象描述了癌細胞傾向于選擇糖酵解來獲取能量，即便在有氧的情況下也是如此，從而導致乳酸生成量增加。近期的研究不僅證實了這一認識，還進一步探究了乳酸在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用，突顯了其作為細胞代謝副產(chǎn)物之外的多方面貢獻。

異常的乳酸相關(guān)代謝會促使腫瘤發(fā)展。乳酸代謝以及由乳酸誘導的異常葡萄糖和脂肪酸代謝描繪了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的代謝演變，這與腫瘤的發(fā)展進程相協(xié)調(diào)。

在腫瘤細胞的背景下，乳酸穿梭（缺氧和有氧腫瘤區(qū)域之間的乳酸交換）在腫瘤監(jiān)測以及對不斷變化的代謝條件的適應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，乳酸還會影響腫瘤細胞內(nèi)的和細胞外的信號傳導通路，凸顯了其對癌細胞行為以及對治療反應(yīng)的影響。

乳酸研究的一個重要里程碑是乳酸化（lactylation，也叫做乳?；┻@一翻譯后修飾的發(fā)現(xiàn)，它突顯了代謝與表觀遺傳學之間的交叉。乳酸化不僅限于組蛋白，還擴展到非組蛋白，從而影響多種細胞過程。這種改變增強了代謝狀態(tài)與表觀遺傳調(diào)控之間的相互作用，加速了腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移以及耐藥性的形成。乳酸誘導的乳酸化通過多種分子機制和信號通路發(fā)揮作用，常常與其他表觀遺傳修飾相互交叉，從而促進惡性表型。

關(guān)于乳酸的研究如此之多，急需進一步的概括和總結(jié)。

2025年2月12日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院賈仁兵、葛盛芳、許詩瓊等人在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Lactate and lactylation in cancer 的研究論文。

該綜述強調(diào)了乳酸在腫瘤進展中的重要性，并提供了有關(guān)針對乳酸代謝弱點的潛在治療策略的寶貴見解，突出了癌癥治療中的致命弱點（阿喀琉斯之踵）。

致命弱點

大量證據(jù)表明，乳酸（lactate）在生理和病理條件下對細胞分化和命運調(diào)控有著多樣且顯著的影響，尤其是在癌癥等復雜狀況中。

具體而言，乳酸已被證實通過其對不同細胞群的影響，在塑造腫瘤微環(huán)境（TME）方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腫瘤細胞內(nèi)，乳酸會影響細胞信號傳導通路，增強乳酸穿梭過程，提高對氧化應(yīng)激的抵抗力，并促進乳酸化修飾（lactylation）。在各種細胞群體中，乳酸與免疫細胞之間的相互作用控制著諸如細胞分化、免疫反應(yīng)、免疫監(jiān)視以及治療效果等過程。此外，乳酸與基質(zhì)/內(nèi)皮細胞之間的交流有助于基底膜（BM）重塑、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、代謝重編程、血管生成以及耐藥性的形成。

乳酸生成和運輸，特別是通過乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT），在癌癥治療方面已展現(xiàn)出希望。靶向乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT）的抑制劑既可作為腫瘤抑制劑，又能增強免疫療法的效果，與免疫療法聯(lián)合使用時會產(chǎn)生協(xié)同治療效果。

乳酸生成和運輸