“LAG-3是下一個(gè)‘Big Kid’”，2023年在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)，再生元的臨床科學(xué)高級(jí)副總裁Israel Lowy曾這樣說(shuō)。

這是因?yàn)椋驮谝荒昵?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，商品名為Opdualag。

這也使得，LAG-3成為繼CTLA-4和PD-1后，全球第三個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)，意義非凡。

Opdualag也實(shí)現(xiàn)了迅速放量。2024年，Opdualag的銷(xiāo)售額為9.28億美元，同比增長(zhǎng)48%，距離“重磅炸彈”僅僅一步之遙。

不過(guò)，相比于PD-1的成功，LAG-3似乎望塵莫及。時(shí)至今日，先驅(qū)者Opdualag仍只有黑素素瘤這一項(xiàng)適應(yīng)癥獲批。

并非Opdualag不努力，而是連戰(zhàn)連敗。從結(jié)直腸癌、肝癌再到胃癌，獲批至今Opdualag至少在5次關(guān)鍵臨床中敗北，尚未走出黑色素瘤這一適應(yīng)癥。

甚至，在其大本營(yíng)黑色素瘤也栽了一個(gè)大跟頭：

2月13日，Opdualag黑色素瘤輔助治療的3期臨床沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)。

這一失利，讓Opdualag錯(cuò)失了兩倍于現(xiàn)有獲批適應(yīng)癥的市場(chǎng)。更重要的是，這讓市場(chǎng)對(duì)于Opdualag，或者說(shuō)LAG-3的未來(lái)，充滿(mǎn)了更多疑慮。

/ 01 /

走不出黑色素瘤

Opdualag的最新失利，讓百時(shí)美施貴寶錯(cuò)過(guò)了一個(gè)大市場(chǎng)。

在III期RELATIVITY-098研究中表現(xiàn)不佳，Opdualag無(wú)法作為III至IV期黑色素瘤的輔助治療顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

海外分析師認(rèn)為，失敗“可能會(huì)大大降低”Opdualag 的長(zhǎng)期收入前景，因?yàn)檩o助治療市場(chǎng)規(guī)模幾乎是一線(xiàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的兩倍。

不過(guò)，對(duì)于未來(lái)，Opdualag全球負(fù)責(zé)人Jeffrey Walch醫(yī)學(xué)博士仍然信心滿(mǎn)滿(mǎn)，其表示此次失利是因?yàn)椋?ldquo;腫瘤在治療前被完全切除的患者可能沒(méi)有足夠的抗腫瘤T細(xì)胞，來(lái)使Opdualag 發(fā)揮其最大效果。”

換句話(huà)說(shuō)，Jeffrey Walch認(rèn)為這是適應(yīng)癥本身的原因，而不是Opdualag的問(wèn)題，他還強(qiáng)調(diào)，Opdualag在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域充滿(mǎn)希望。

但實(shí)際上，Opdualag在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域的研發(fā)也是跌跌撞撞。

在2期臨床RELATIVITY-104中，Opdualag聯(lián)合療法組的結(jié)果并不如意，ORR和中位PFS分別為51%和 6.7 個(gè)月，而僅使用Opdivo和化療組的數(shù)據(jù)分別為44%和6個(gè)月，這兩個(gè)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都沒(méi)有說(shuō)服力。

只是從部分亞組數(shù)據(jù)來(lái)看，Opdualag在非小細(xì)胞癌中還能搶救一下。目前百時(shí)美施貴寶開(kāi)展了針對(duì)PD-L1 表達(dá)在1%至49%之間的非小細(xì)胞癌3期研究，并使用K藥和化療作為對(duì)照；百時(shí)美施貴寶還計(jì)劃今年啟動(dòng)另一項(xiàng)在PD-L1表達(dá)至少50%的一線(xiàn)非鱗狀NSCLC患者的3期研究。

Jeffrey Walch的樂(lè)觀，也正是來(lái)源于此。不過(guò)，Opdualag能否在非小細(xì)胞癌中脫穎而出還有待驗(yàn)證，而在其它領(lǐng)域的失利卻是實(shí)打?qū)嵉摹?/p>

至今為止，Opdualag在一線(xiàn)胃癌、一線(xiàn)肝癌、二線(xiàn)肝癌、2至5線(xiàn)MSS結(jié)直腸癌、輔助III-IV 期黑色素瘤的關(guān)鍵臨床中，相繼失利。

獲批3年，仍未走出黑色素瘤，也讓市場(chǎng)對(duì)Opdualag的未來(lái)預(yù)期，變得更為謹(jǐn)慎。

/ 02 /

認(rèn)識(shí)還非常有限

Opdualag的失利，凸顯了一點(diǎn)：醫(yī)學(xué)界對(duì)于LAG-3本身的認(rèn)知，還非常有限。

LAG-3靶點(diǎn)早在1990年便已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，距離現(xiàn)在已經(jīng)過(guò)去30年。這也使得，醫(yī)學(xué)界對(duì)于LAG-3有了一些共識(shí)。

首先，LAG-3作為一種免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，它與抑制 T 細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌有關(guān)，誘導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài);因此，它有可能成為一個(gè)有前途的免疫檢查點(diǎn)。

其次，LAG-3表達(dá)已在多種類(lèi)型的癌癥中得到證實(shí)，即結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，這與它們的預(yù)后密切相關(guān)。這意味著，LAG-3的應(yīng)用范圍比較廣。

更重要的是，越來(lái)越多的臨床前和臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)了 LAG-3阻斷作為增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的可行策略的潛力，特別是Opdualag的成功獲批證實(shí)了LAG-3和PD-1聯(lián)合阻斷能夠帶來(lái)治療益處。

但是，我們對(duì)于LAG-3胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制未完全解析。LAG-3的胞內(nèi)區(qū)域缺乏典型的抑制基序（如ITIM或ITS基序），其抑制T細(xì)胞活化的具體信號(hào)通路仍不清晰。

現(xiàn)有研究?jī)H發(fā)現(xiàn)其通過(guò)胞內(nèi)序列（如FSAL、KIEELE、EX-repeat等）傳遞抑制信號(hào)，但這些序列如何與下游分子互動(dòng)的細(xì)節(jié)也尚未闡明。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，LAG-3究竟是如何限制T細(xì)胞功能的還不清楚。

這也就導(dǎo)致，LAG-3靶點(diǎn)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，仍充滿(mǎn)不確定性。

百時(shí)美施貴寶首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat博士也承認(rèn)，Opdualag的開(kāi)發(fā)是“一場(chǎng)緩慢的行軍”。

他表示，“我們?cè)诳吹胶谏亓鰯?shù)據(jù)后并沒(méi)有立即跳入非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)，這在以前的I-O世界中是常有的事，因?yàn)槲覀冋娴男枰xLAG-3是如何工作的，組合會(huì)是什么，以及適應(yīng)癥應(yīng)該是什么。”

不僅僅是百時(shí)美施貴寶，其它藥企也基本都處于碰壁狀態(tài)。去年12月底，默沙東就終止了其LAG-3抗體的研發(fā)，因?yàn)榻Y(jié)直腸癌3期失敗以及SCLC和NSCLC早期2期臨床的結(jié)果，讓人失望。

再生元的LAG-3抗體fianlimab與Libtayo雖然在早期臨床中顯示了比Opdualag更強(qiáng)的戰(zhàn)斗力，但一線(xiàn)NSCLC和黑色素瘤的兩項(xiàng)重要2/3期研究的數(shù)據(jù)讀出，卻從2024年推遲到今年上半年。

種種不利因素，使得市場(chǎng)對(duì)于Opdualag以及LAG-3靶點(diǎn)的未來(lái)，打上更多的問(wèn)號(hào)。

/ 03 /

希望不會(huì)消失

LAG-3的困境，本身也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)的難點(diǎn)。

當(dāng)初，PD-1的橫空出世，帶領(lǐng)腫瘤治療正式開(kāi)啟免疫治療新時(shí)代。這也使得球創(chuàng)新藥企對(duì)腫瘤免疫治療的期待越來(lái)越高，入局者紛沓而至。

然而，夢(mèng)想與現(xiàn)實(shí)，總是存在巨大差距。雖然已經(jīng)有成功先例，但我們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知依然極為有限。腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性，是阻礙免疫治療前進(jìn)的重要原因。

在浩如煙海的免疫檢查點(diǎn)中，能研發(fā)出PD-1這樣成功的靶點(diǎn)，實(shí)屬運(yùn)氣和實(shí)力共同加成所致。但是，好運(yùn)不常在，困難卻一直在。

包括NKG2A在內(nèi)的眾多免疫治療領(lǐng)域“新星”接連倒下，LAG-3、CTLA-4等成藥靶點(diǎn)，也并沒(méi)有如預(yù)期那般順利。

當(dāng)然，這本身就是創(chuàng)新藥研發(fā)的客觀規(guī)律：發(fā)展從來(lái)都是螺旋上升的，困難一直存在，但希望也不會(huì)消失。

隨著新技術(shù)、新機(jī)制的出現(xiàn)，那些曾經(jīng)被否定的藥物，也有可能重新煥發(fā)新的光芒。

回到LAG-3本身來(lái)說(shuō)，隨著技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)學(xué)界不斷優(yōu)化LAG-3抑制劑的分子結(jié)構(gòu)，更詳細(xì)地闡明LAG-3的功能和分子機(jī)制特征，為各種惡性腫瘤設(shè)計(jì)更合理的LAG-3靶向治療，也不是無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

只要那些敢于直面研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)的各種問(wèn)題，變挑戰(zhàn)為機(jī)遇的奮斗者仍在堅(jiān)持，那么希望就一直在。