單克隆抗體是一種能與體內(nèi)特定靶點(diǎn)結(jié)合的蛋白質(zhì)。在治療阿爾茨海默病時(shí)，其靶點(diǎn)是大腦中的淀粉樣 β 蛋白聚集體。通常，單克隆抗體與這些聚集體結(jié)合后，會(huì)觸發(fā)大腦中的免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）清除這些有害蛋白質(zhì)，從而減緩認(rèn)知能力下降。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院與制藥巨頭禮來公司密切合作，正在評(píng)估單克隆抗體 remternetug 預(yù)防阿爾茨海默病的效果。它旨在清除大腦中的淀粉樣 β 蛋白，甚至阻止其積累。研究人員希望，在疾病早期，人們還未出現(xiàn)癥狀時(shí)，通過清除低水平的淀粉樣 β 蛋白斑塊或阻止其積累，能在最早階段阻斷疾病發(fā)展，讓人們免于出現(xiàn)癥狀。

“在過去幾年里，我們?cè)诎柎暮Ｄ≈委煼矫嫒〉昧司薮筮M(jìn)展。” 該試驗(yàn)的首席研究員、神經(jīng)病學(xué)教授埃里克?麥克戴德在上周的新聞發(fā)布會(huì)上表示，“兩種針對(duì)淀粉樣蛋白的藥物已被證明可以減緩疾病癥狀，目前已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療因阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆患者。這有力地支持了我們的假設(shè)，即在淀粉樣 β 蛋白斑塊出現(xiàn)的最早階段，癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，有可能從一開始就預(yù)防癥狀的出現(xiàn)。”

這項(xiàng)研究正在招募年齡在 18 至 25 歲之間、大腦中蛋白質(zhì)水平幾乎沒有阿爾茨海默病相關(guān)變化的人，也就是在預(yù)計(jì)癡呆癥狀出現(xiàn)之前。目前，該試驗(yàn)僅限于有基因突變、有患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的人，但研究人員希望該研究結(jié)果能為未來治療各種形式的阿爾茨海默病提供參考。

該試驗(yàn)已投入超過 1.3 億美元，資金來自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家老齡化研究所（NIA）、阿爾茨海默病協(xié)會(huì)和 GHR 基金會(huì)的資助。

“這是一種開創(chuàng)性的方法。”GHR 基金會(huì)的首席運(yùn)營(yíng)官弗雷德?米勒表示，“我們首次致力于在阿爾茨海默病病理形成之前就預(yù)防其積累。這項(xiàng)研究將為我們?nèi)绾螢檫@些家庭，以及預(yù)計(jì)到 2050 年美國(guó)近 1300 萬(wàn)阿爾茨海默病患者和全球無數(shù)患者預(yù)防該病提供思路。”

2.單克隆抗體：獲批用于治療阿爾茨海默病，但仍存在問題

雖然 remternetug 的研究進(jìn)展是一項(xiàng)重大突破，但單克隆抗體在治療阿爾茨海默病的道路上并非一帆風(fēng)順。第一種在人體中測(cè)試治療阿爾茨海默病的單克隆抗體是 bapineuzumab，它是從小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗淀粉樣 β 抗體的人源化變體。為解決無法穿過血腦屏障（BBB）的問題，研究人員采用高劑量靜脈注射，但這反而導(dǎo)致血腦屏障破裂和液體積聚（稱為血管源性水腫），最終該藥物于 2012 年宣告失敗。

不過，這并未阻止其他單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)。然而，盡管這些藥物能有效減少淀粉樣斑塊，但仍無法減緩患者認(rèn)知能力的下降，挫折不斷。

第一種獲批用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體也飽受爭(zhēng)議。2021 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了渤健（Biogen）的 aducanumab（商品名 Aduhelm），但去年該藥物就停產(chǎn)了。有報(bào)道稱，該藥物的審批 “存在諸多違規(guī)之處”，尤其是它僅基于一項(xiàng)研究就獲得批準(zhǔn)。此外，腦腫脹和出血等安全風(fēng)險(xiǎn)令人擔(dān)憂，而且其最初每年 5.6 萬(wàn)美元的價(jià)格讓保險(xiǎn)公司和患者都難以接受。

因此，渤健及其合作伙伴日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）決定將資源重新集中在另一種單克隆抗體 Leqembi 上。2023 年，Leqembi 獲得 FDA 批準(zhǔn)。Leqembi 是一種人源化免疫球蛋白 γ1（IgG1）單克隆抗體，通過清除大腦中的淀粉樣 β 蛋白發(fā)揮作用。

它的獲批基于 3 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Leqembi 達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，使用該藥物治療 18 個(gè)月后，患者認(rèn)知能力下降幅度降低了 27%。此外，用于衡量患者獨(dú)立生活能力的次要終點(diǎn) —— 輕度認(rèn)知障礙日常生活活動(dòng)合作研究量表（ADCS MCI-ADL），經(jīng)阿爾茨海默病患者護(hù)理人員評(píng)估，顯示出 37% 的顯著益處。

除了渤健的藥物，制藥巨頭禮來公司的 Kisunla（donanemab）去年 7 月也獲得了 FDA 批準(zhǔn)。在 18 個(gè)月的試驗(yàn)中，與安慰劑相比，它使患者認(rèn)知能力下降幅度最多減緩 35%，比 Leqembi 略高，同時(shí)將患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了 39%。和 Leqembi 一樣，它也是一種 IgG1 單克隆抗體，通過清除大腦中的淀粉樣 β 蛋白斑塊發(fā)揮作用。

3.臨床中用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體

生物技術(shù)公司認(rèn)為他們能取得更好的成果。羅氏（Roche）的臨床候選藥物 trontinemab 雖然也是單克隆抗體，但作用機(jī)制與 Leqembi 和 Kisunla 略有不同。它在通過血腦屏障方面更具優(yōu)勢(shì)，意味著較低劑量即可達(dá)到效果，這一點(diǎn)優(yōu)于已獲批的阿爾茨海默病單克隆抗體。它是借助羅氏的 Brain Shuttle 技術(shù)開發(fā)的，該技術(shù)通過連接一個(gè) Fab 片段（抗體中含有抗原結(jié)合位點(diǎn)的部分），與附著在 IgG1 抗體效應(yīng)域上的人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合。

在患者中檢測(cè)到的腦腫脹和出血病例較少，這表明它在減輕副作用和治療阿爾茨海默病方面可能更具潛力。最新試驗(yàn)顯示，在 12 至 28 周后，兩個(gè)較高劑量組（1.8mg/kg 和 3.6mg/kg）使用該候選藥物后，淀粉樣蛋白斑塊迅速且大量地被清除。然而，一名患者的死亡引發(fā)了試驗(yàn)方案的改變。一名 78 歲的患者因腦出血去世，現(xiàn)在，患有淺表性鐵沉積癥（一種會(huì)導(dǎo)致腦出血的罕見疾病）的參與者已被排除在試驗(yàn)之外。

“利用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制使這些藥物穿過血腦屏障，將極大地加快淀粉樣蛋白的清除速度，同樣重要的是，能真正降低淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）的發(fā)生率。” 神經(jīng)科顧問凱瑟琳?穆默里在去年 11 月于西班牙舉行的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議上表示，她還補(bǔ)充說 trontinemab 的進(jìn)展 “非常令人興奮”。

與此同時(shí)，美國(guó) Acumen Pharmaceuticals 公司的 sabirnetug 正在進(jìn)行 2 期試驗(yàn)，目前正在招募患者。它是第一種在臨床上證明能靶向淀粉樣 β 寡聚體（具有毒性的淀粉樣 β 蛋白簇）的人源化單克隆抗體。該候選藥物成功降低了大腦中腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物的水平，腦脊液生物標(biāo)志物可通過檢測(cè)其中蛋白質(zhì)水平的變化來幫助診斷阿爾茨海默病。

4.克服安全問題

當(dāng)前的試驗(yàn)不僅致力于提高單克隆抗體的療效，改善其安全性也至關(guān)重要。如前所述，這類藥物因其帶來的健康風(fēng)險(xiǎn)而備受批評(píng)。美國(guó)家庭醫(yī)生學(xué)會(huì)的一項(xiàng)分析表明，單克隆抗體治療阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)可能大于益處，其中最嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)是淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）。在試驗(yàn)中還觀察到了一些出血情況，如腦微出血和含鐵血黃素沉著癥。優(yōu)化劑量是提高這些藥物安全性的一種方法。

目前，Leqembi 的推薦劑量是 10mg/kg，但像 trontinemab 這樣更容易穿過血腦屏障的新型單克隆抗體，或許能改變給藥劑量，將副作用降至最低。

另一個(gè)需要注意的因素是患者的其他基礎(chǔ)疾病。因此，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素仔細(xì)篩選患者十分重要。例如，trontinemab 試驗(yàn)排除了患有淺表性鐵沉積癥的參與者，有助于避免易出血患者出現(xiàn)并發(fā)癥。

但《神經(jīng)病學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，這使得只有一小部分早期疾病患者有資格接受單克隆抗體藥物治療。

“雖然這些新的阿爾茨海默病療法有望減緩許多患者的病情發(fā)展，但事實(shí)是這些藥物僅在患有最早期疾病的人群中進(jìn)行過研究。” 該研究的作者、美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)成員瑪麗亞?瓦西拉基在 2023 年的新聞發(fā)布會(huì)上表示，“導(dǎo)致 FDA 加速批準(zhǔn)這些療法的臨床試驗(yàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，是決定患者是否適合接受這些藥物治療的依據(jù)。我們的研究估計(jì)，只有一小部分因阿爾茨海默病導(dǎo)致早期認(rèn)知障礙的老年人可能有資格接受針對(duì)大腦淀粉樣 β 蛋白的單克隆抗體治療。”

也許像 trontinemab 這樣的候選藥物能改變現(xiàn)狀，因?yàn)樗驯蛔C明更容易穿過血腦屏障，較低的劑量可能會(huì)讓更多患者參與藥物試驗(yàn)。此外，如果能借助 remternetug 等藥物將疾病扼殺在萌芽狀態(tài)，未來受阿爾茨海默病影響的人數(shù)可能會(huì)減少，治療也可以更多地集中在晚期阿爾茨海默病上，而這一領(lǐng)域目前在治療方面進(jìn)展甚微。

原文參考：Monoclonal antibodies: A potential game-changer for Alzheimer’s