帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD），是一種影響運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病（AD），影響著約 1%-2% 的 65 歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，帕金森病患病率還將大幅增加。
病理性 α-突觸核蛋白（α-Syn）在不同腦區(qū)聚集介導(dǎo)了帕金森病的疾病進(jìn)展。聚集的 α-Syn 蛋白形成纖維，以朊病毒樣（Prion-like）方式發(fā)揮作用，在大腦的不同區(qū)域傳播 α-Syn 病理，然而，其在神經(jīng)元之間傳遞的分子機(jī)制，目前仍不清楚。
之前的研究顯示，α-Syn 通過(guò)不同受體的內(nèi)吞作用被內(nèi)化，然而，其在神經(jīng)元上的特異性受體仍有待完全鑒定。郁金泰團(tuán)隊(duì)曾于 2020 年 10 月在 Science Advances 期刊發(fā)表論文，首次發(fā)現(xiàn)了 FAM171A2 基因的單核苷酸多態(tài)性（rs708384）與帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【1】。帕金森病患者的腦脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平增加，并且與腦內(nèi) α-Syn 高聚集的指征相關(guān)。
2025年2月20日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院袁鵬教授及中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉聰教授（博士后吳凱敏為第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease 的研究論文【2】。
該研究首次發(fā)現(xiàn)了帕金森?。≒D）的全新治療靶點(diǎn)——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和虛擬篩選技術(shù)，成功找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點(diǎn)和前在治療藥物有望從疾病早期對(duì)帕金森病進(jìn)行干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展，結(jié)合現(xiàn)有的對(duì)癥治療手段，有望實(shí)現(xiàn)帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)超過(guò) 100 萬(wàn)樣本的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn) FAM171A2 基因的 5 個(gè)突變（例如rs850738、rs708384）與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。帕金森病患者的腦脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平升高，且與 α-Syn 病理標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，提示其參與了 α-Syn 的異常聚集。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，過(guò)表達(dá) FAM171A2 會(huì)促進(jìn) α-Syn 纖維的被神經(jīng)元內(nèi)吞，加劇病理擴(kuò)散（例如向黑質(zhì)、紋狀體的擴(kuò)散）和運(yùn)動(dòng)功能障礙。而敲低 FAM171A2 能夠減少 α-Syn 纖維的內(nèi)吞，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，從而改善小鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)在小鼠神經(jīng)元中特異性敲除 FAM171A2，進(jìn)一步驗(yàn)證了神經(jīng)元來(lái)源的 FAM171A2 在 α-Syn 病理傳播中是必要的。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，F(xiàn)AM171A2 蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域 1 通過(guò)靜電力與 α-Syn 的 C 端相互作用，且高度選擇性地結(jié)合病理性 α-Syn（纖維形式），其對(duì)纖維形式 α-Syn 的選擇性結(jié)合是單體形式 α-Syn 的超 1000 倍。也就是說(shuō)，位于神經(jīng)元上的 FAM171A2 蛋白能夠高度選擇性的結(jié)合病理性 α-Syn，使其通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)的正常的單體形式的 α-Syn 發(fā)生錯(cuò)誤折疊，轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇?nbsp;α-Syn，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡以及在神經(jīng)元之間傳播。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)使用 AlphaFold-Multitimer 預(yù)測(cè)了 FAM171A2-α-Syn 復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并利用虛擬篩選技術(shù)，從 7173 種化合物中篩選出了一種小分子藥物——Bemcentinib，其能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 α-Syn 的 C 端，從而阻斷 FAM171A2 與 病理性 α-Syn 結(jié)合，抑制 FAM171A2 介導(dǎo)的神經(jīng)元對(duì)病理性 α-Syn 的內(nèi)吞。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次闡明了 FAM171A2 作為病理性 α-Syn 的神經(jīng)元受體，揭示了其驅(qū)動(dòng)帕金森病病理傳播的分子機(jī)制，并成功篩選到了潛在抑制劑，為帕金森病的精準(zhǔn)治療提供了新方向。未來(lái)研究可聚焦于靶向 FAM171A2 的藥物開(kāi)發(fā)及多維度驗(yàn)證其臨床價(jià)值。
相關(guān)閱讀：
2024 年 11 月 22 日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 在線發(fā)表了題為：Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults 的研究論文【3】。
這項(xiàng)研究全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，并結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法，構(gòu)建了疾病診斷預(yù)測(cè)模型以及發(fā)現(xiàn)了 26 個(gè)藥物治療新靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供了重要科學(xué)依據(jù)。
該研究于 2025 年 1 月 9 日，登上了 Cell 期刊封面，該封面描繪了一個(gè)由蛋白質(zhì)構(gòu)成的人類，正在借助人工智能（由芯片和二進(jìn)制代碼代表）的幫助來(lái)檢查自己的健康狀況（通過(guò)心電圖監(jiān)測(cè)界面來(lái)體現(xiàn)）。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abb3063
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645
3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01268-6
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
