維生素C（Vitamin C，vitC）對(duì)人類健康的維護(hù)至關(guān)重要，其發(fā)現(xiàn)歷程可以追溯到 17 世紀(jì)歐洲的大航海時(shí)代，由于長(zhǎng)期海航途中缺乏蔬菜和水果，導(dǎo)致大量船員患上了“壞血病”，直到罐頭的發(fā)明，這一問題才得到有效緩解。
維生素C 對(duì)于人體健康來說至關(guān)重要，其具有基本的營(yíng)養(yǎng)作用和潛在的治療應(yīng)用。值得注意的是，維生素C?不僅可以預(yù)防和治療壞血病，還在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)、治療癌癥等方面展現(xiàn)出潛力，但其具體機(jī)制目前仍不十分清楚。
2025年2月28日，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥研究所趙景教授團(tuán)隊(duì)（第一作者何嚇俤博士現(xiàn)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response?的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——維生素C 修飾（vitcylation），即維生素C修飾多肽或蛋白質(zhì)中的賴氨酸，形成維生素C化賴氨酸（vitcyl-lysine）。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，STAT1?第 298 位賴氨酸（STAT1 K298）的維生素C修飾，會(huì)抑制自身的去磷酸化，增強(qiáng)干擾素信號(hào)通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤抗原呈遞和抗腫瘤免疫。
何嚇俤，2012 年本科畢業(yè)于廈門大學(xué)，2017 年博士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2017年獲國(guó)家博新計(jì)劃留復(fù)旦大學(xué)任博士后研究員，2019年前往哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所任博士后研究員，2024 年加盟上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病研究所/全生命周期健康管理中心研究員。
蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）對(duì)生理調(diào)節(jié)至關(guān)重要，通常涉及氨基酸側(cè)鏈的化學(xué)改變。常見修飾包括乙?；⒓谆?、磷酸化和糖基化等。最近的質(zhì)譜分析揭示了幾種新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。這些修飾通過影響蛋白質(zhì)相互作用、酶活性、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位和信號(hào)通路來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能。
此前的研究表明，一些含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的代謝物能夠自發(fā)地與蛋白質(zhì)中的賴氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)，從而對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯后修飾。值得一提的是，維生素C同樣具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，維生素C或許也能對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行翻譯后修飾。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，維生素C能夠在生理?xiàng)l件下，以 pH 值、肽序列和維生素C劑量為依賴因素，修飾無細(xì)胞體系、人類細(xì)胞和小鼠細(xì)胞中的蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基，形成維生素C化賴氨酸（vitcyl-lysine）。研究團(tuán)隊(duì)將這種新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾命名為維生素C修飾（vitcylation）。
維生素C修飾多肽或蛋白質(zhì)中的賴氨酸殘基
接下來，研究團(tuán)隊(duì)探究了維生素C修飾在細(xì)胞中的功能作用。他們發(fā)現(xiàn)，在維生素處理的 E0771 細(xì)胞（小鼠乳腺癌細(xì)胞系）中對(duì) 4604 個(gè)癌癥和免疫相關(guān)基因的表達(dá)分析顯示免疫和炎癥反應(yīng)基因的上調(diào)?；蚣患治觯℅SEA）證實(shí)，其中排名靠前的上調(diào)基因與干擾素（IFN-γ、IFN-α）反應(yīng)和炎癥反應(yīng)通路相關(guān)。
維生素C修飾上調(diào)免疫和炎癥反應(yīng)基因的表達(dá)
值得注意的是，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）的激活驅(qū)動(dòng) IFN 反應(yīng)通路。在脊椎動(dòng)物中，STAT1 的第 298 位賴氨酸（STAT1?K298）是高度保守的重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)通過同位素標(biāo)記和高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（HPLC-MS/MS）證明，維生素C處理導(dǎo)致 STAT1 在 K298 位點(diǎn)發(fā)生維生素C修飾。
進(jìn)一步研究表明，STAT1-K298 位點(diǎn)的維生素C修飾可以抑制其 Y701 位點(diǎn)的去磷酸化，增強(qiáng) IFN 信號(hào)通路的激活。這一調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中 STAT1 介導(dǎo)的 IFN 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，以及主要組織相容性復(fù)合體（MHC）/人白細(xì)胞抗原 1 類（HLA-I）表達(dá)增加，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。
STAT1-K298位點(diǎn)的維生素C化修飾調(diào)控STAT1的磷酸化和激活
鑒于維生素C具有潛在的抗腫瘤作用，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了其在增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)療法中的潛力。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)乳腺癌小鼠模型進(jìn)行了單獨(dú)的抗 PD-1 抗體治療或維生素C與抗?PD-1 抗體聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，與單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療更有效地抑制了腫瘤生長(zhǎng)。這表明了高劑量的維生素C能夠增強(qiáng)癌癥免疫治療反應(yīng)。
維生素修飾增加 STAT1 介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)
總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的研究報(bào)道了一種新型的、獨(dú)特的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——維生素C修飾（vitcylation），并證明了 STAT1 的維生素C修飾通過調(diào)節(jié)干擾素信號(hào)通路增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性和免疫細(xì)胞活化，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些研究結(jié)果為維生素C在蛋白質(zhì)修飾和免疫調(diào)節(jié)方面的作用提供了分子機(jī)制層面的全新見解，對(duì)腫瘤治療應(yīng)用具有重要意義。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00145-X
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