高侵襲性腫瘤已經(jīng)進(jìn)化到可以抑制 cGAS-STING 通路來進(jìn)行免疫逃逸，但這種劫持的機(jī)制尚不清楚。
2025 年 3 月 3 日，浙江大學(xué)許大千團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：ADSL-generated fumarate binds and inhibits STING to promote tumour immune evasion 的研究論文。
該研究闡明了腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）的代謝產(chǎn)物富馬酸結(jié)合并抑制 STING 從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，從而提出了靶向 ADSL 的非經(jīng)典功能介導(dǎo)的 STING 抑制來增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)治療療效的新策略。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，缺氧條件可顯著激活正常乳腺上皮細(xì)胞的 STING 信號(hào)通路，但在乳腺癌細(xì)胞中未觀察到類似激活效應(yīng)。從機(jī)制上來說，腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）是嘌呤從頭合成的關(guān)鍵代謝酶，在乳腺癌組織中高表達(dá)，并在第 350 位蘇氨酸位點(diǎn)（T350）位點(diǎn)被缺氧激活的 IKKβ 磷酸化。磷酸化的 ADSL 與 STING 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用，ADSL 的代謝產(chǎn)物富馬酸與 STING 結(jié)合，抑制 cGAMP 與 STING 的結(jié)合、STING 的激活以及隨后的 IRF3 依賴的細(xì)胞因子基因表達(dá)。干擾 ADSL-STING 的關(guān)聯(lián)可促進(jìn) STING 激活并抑制腫瘤生長。
值得注意的是，ADSL 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)位阻斷肽和抗 PD-1 抗體的聯(lián)合治療，誘導(dǎo)了對(duì)腫瘤生長的疊加抑制作用，同時(shí)顯著增加了免疫應(yīng)答。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn) ADSL 在 T350 位點(diǎn)的磷酸化水平與乳腺癌患者的 STING 激活水平呈負(fù)相關(guān)，并預(yù)示著不良預(yù)后。
總的來說，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞中腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）的代謝產(chǎn)物富馬酸在抑制 STING 激活中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)了有望重塑腫瘤免疫微環(huán)境的代謝新靶標(biāo)，并揭示了通過靶向 ADSL 的非經(jīng)典功能介導(dǎo)的 STING 抑制來改善免疫檢查點(diǎn)治療的新策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01627-8
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