信達(dá)生物制藥集團(tuán)，一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司宣布，其PD-1/IL-2α-bias雙特異性抗體融合蛋白IBI363單藥治療對(duì)比帕博利珠單抗（Keytruda®）的關(guān)鍵注冊(cè)研究完成首例受試者給藥，用于治療在既往未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性黏膜型及肢端型黑色素瘤。這是IBI363的首個(gè)關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，也標(biāo)志著中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新腫瘤免疫（IO)療法向攻克"冷腫瘤"全球治療難題邁出關(guān)鍵一步。

       此項(xiàng)研究（NCT06797297）是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的關(guān)鍵臨床研究，計(jì)劃評(píng)估IBI363單藥對(duì)比帕博利珠單抗單藥在既往未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性黏膜型及肢端型黑色素瘤受試者中有效性和安全性，研究的主要終點(diǎn)為遵照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，由獨(dú)立影像學(xué)評(píng)審委員會(huì)（IRRC）評(píng)價(jià)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

       IBI363在前期研究中已在未經(jīng)免疫治療的黑色素瘤上展現(xiàn)出了突破性療效信號(hào)。在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（Ia/Ib期研究NCT05460767 和II期研究NCT06081920）中，共計(jì)納入26例既往未經(jīng)過(guò)免疫治療的肢端型和黏膜型晚期黑色素瘤患者：

       1、總體客觀緩解率(ORR)為61.5%，疾病控制率（DCR）為84.6%，對(duì)比當(dāng)前國(guó)內(nèi)免疫標(biāo)準(zhǔn)療法的ORR，均有顯著提升。

       2、隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，觀察到IBI363能夠給患者帶來(lái)持續(xù)的腫瘤緩解，長(zhǎng)期獲益展現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的潛力。

       上述兩項(xiàng)試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)已于SITC 2024發(fā)表，并將于國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)更新長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

       安全性方面，截至目前，全球已有幾百例晚期實(shí)體瘤患者接受IBI363單藥或聯(lián)合治療，總體安全性可控，常見(jiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛、貧血、甲狀腺功能異常、皮疹，均為PD-1/PD-L1、IL-2治療常見(jiàn)不良事件，臨床常規(guī)治療可控。

       本項(xiàng)研究的主要研究者、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授表示："在中國(guó)，黑色素瘤病死率高，發(fā)病率也在逐年增加。既往未接受免疫治療的黑色素瘤患者PFS僅3個(gè)月左右，存在較大未滿足的臨床需求；且我國(guó)占比較大的非皮膚型黑色素瘤（尤其是黏膜型）是對(duì)免疫治療不敏感的"冷腫瘤"，如同免疫治療荒漠，臨床獲益更加有限，亟待更加有效的治療手段。而IBI363通過(guò)PD-1與IL-2的雙重激活，將'冷腫瘤'轉(zhuǎn)化為'熱腫瘤'，早期數(shù)據(jù)已展現(xiàn)治愈曙光，在Ia/Ib期和II期研究中已展現(xiàn)出令人鼓舞的療效和良好的耐受性，有望成為針對(duì)惡性黑色素瘤的新型免疫療法。我將與其他研究者們齊心協(xié)力推進(jìn)完成此項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究，穩(wěn)扎穩(wěn)打獲得高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)，為肢端型和黏膜型惡性黑素瘤患者提供更為有效的治療選擇。"

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級(jí)副總裁周輝博士表示："IBI363代表著下一代免疫治療的進(jìn)化方向——在PD-1單抗'解除免疫剎車'基礎(chǔ)上，通過(guò)IL-2通路'踩下免疫油門'，雙通道特異性激活抗癌大軍。在兩項(xiàng)前期研究中，IBI363對(duì)黑色素瘤患者的治療中展現(xiàn)出優(yōu)異的療效和安全性結(jié)果，此次關(guān)鍵注冊(cè)研究中將頭對(duì)頭單藥對(duì)比"藥王"帕博利珠單抗，我們期待IBI363獲得積極結(jié)果，為黑色素瘤患者提供更理想的治療選擇。我們同時(shí)也在加速推進(jìn)IBI363的多瘤種全球開(kāi)發(fā)，讓中國(guó)創(chuàng)新惠及全球患者。"

       關(guān)于IBI363（PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白）

       IBI363是由信達(dá)生物自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白，同時(shí)具有阻斷PD-1/PD-L1通路和激活I(lǐng)L-2通路兩項(xiàng)功能。IBI363的IL-2臂經(jīng)過(guò)了設(shè)計(jì)改造，保留了其對(duì)IL-2 Rα的親和力，但削弱了對(duì)IL-2Rβ和IL-2Rγ的結(jié)合能力，以此降低毒性；而PD-1結(jié)合臂可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。由于新激活的腫瘤特異性T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)PD-1和IL-2α，這一差異性策略可以更精確和有效地實(shí)現(xiàn)對(duì)該T細(xì)胞亞群的靶向和激活。IBI363不僅在多種荷瘤藥理學(xué)模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，在PD-1耐藥和轉(zhuǎn)移模型中也表現(xiàn)出了突出的抑瘤效力。

       從臨床迫切需求出發(fā)，信達(dá)生物正在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞開(kāi)展臨床研究探索IBI363在針對(duì)各種惡性腫瘤的有效性和安全性。目前，IBI363已開(kāi)出首個(gè)關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，用于治療未經(jīng)免疫治療的粘膜型和肢端型黑色素瘤。另外，IBI363已獲美國(guó)FDA兩項(xiàng)快速通道資格認(rèn)定，分別用于治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤。

       關(guān)于黑色素瘤

       黑色素瘤是一種從黑色素細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的惡性腫瘤，雖然只占所有類型皮膚癌的3%，但它的死亡率是所有類型中最高的，而且最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。在中國(guó)，黑色素瘤的發(fā)生率和死亡率也在逐年增加。按發(fā)病部位分類，黑色素瘤主要分為皮膚黑色素瘤、肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤等。中國(guó)黑色素瘤與歐美白種人差異較大，兩者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大。對(duì)于晚期皮膚和肢端黑色素瘤，如攜帶®BRAF V600 突變，則首選分子靶向藥物BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑，無(wú)BRAF V600突變的患者一線治療可考慮化療與抗血管生成藥物聯(lián)合治療，雖然帕博利珠單抗于2024年9月獲批一線黑色素瘤適應(yīng)癥，但PD1在一線黑色素瘤患者中獲益仍有限。二線主要考慮與已接受一線治療不同的藥物治療，對(duì)于一線未使用過(guò)PD-1單抗的受試者，二線治療可選擇PD-1單抗。對(duì)于晚期黏膜黑色素瘤，既往未接受免疫治療的患者PFS僅3個(gè)月左右，存在較大未滿足的臨床需求；且我國(guó)占比較大的非皮膚型黑色素瘤（尤其是黏膜型）臨床獲益更加有限，亟待更加有效的治療手段。

       關(guān)于信達(dá)生物

       "始于信，達(dá)于行"，開(kāi)發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達(dá)生物的使命和目標(biāo)。信達(dá)生物成立于2011年，致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物，讓我們的工作惠及更多的生命。公司已有14個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，它們分別是信迪利單抗注射液（達(dá)伯舒®），貝伐珠單抗注射液（達(dá)攸同®），阿達(dá)木單抗注射液（蘇立信®），利妥昔單抗注射液（達(dá)伯華®），佩米替尼片（達(dá)伯坦®），奧雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤單抗注射液（希冉擇®），塞 普替尼膠囊（睿妥®），伊基奧侖賽注射液（?？商K®），托萊西單抗注射液（信必樂(lè)®）, 氟澤雷塞片（達(dá)伯特®），匹妥布替尼片（捷帕力®），己二酸他雷替尼膠囊（達(dá)伯樂(lè)®）和利厄替尼片（奧壹新®）。目前，同時(shí)還有4個(gè)品種在NMPA審評(píng)中，2個(gè)新藥分子進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有17個(gè)新藥品種已進(jìn)入臨床研究。

       公司已與禮來(lái)、羅氏、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國(guó)際合作方達(dá)成30多項(xiàng)戰(zhàn)略合作。信達(dá)生物在不斷自研創(chuàng)新藥物、謀求自身發(fā)展的同時(shí)，秉承經(jīng)濟(jì)建設(shè)以人民為中心的發(fā)展思想。多年來(lái)，始終心懷科學(xué)善念，堅(jiān)守"以患者為中心"，心系患者并關(guān)注患者家庭，積極履行社會(huì)責(zé)任。公司陸續(xù)發(fā)起、參與了多項(xiàng)藥品公益援助項(xiàng)目，讓越來(lái)越多的患者能夠得益于生命科學(xué)的進(jìn)步，買得到、用得起高質(zhì)量的生物藥。截至目前，信達(dá)生物患者援助項(xiàng)目已惠及20余萬(wàn)普通患者，藥物捐贈(zèng)總價(jià)值36億元人民幣。信達(dá)生物希望和大家一起努力，提高中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對(duì)生命健康美好愿望的追求。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]. Lian B, Chen Y, Fang M, et al1502 Efficacy and safety results of first-in-class PD-1/IL-2α-bias bispecific antibody fusion protein IBI363 in patients with immunotherapy-na ve advanced melanoma. J IMMUNOTHER CANCER. 2024;12:doi: 10.1136/jitc-2024-SITC2024.1502

       [2]. Cui C, Chen Y, Luo Z, et al. Safety and efficacy of Pucotenlimab (HX008) - a humanized immunoglobulin G4 monoclonal antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma: a single-arm, multicenter, phase II study. BMC Cancer. 2023;23(1):121. Published 2023 Feb 6. doi:10.1186/s12885-022-10473-y

       [3]. CSCO黑色素瘤診療指南（2023年版）