線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MPC）是連接細(xì)胞溶質(zhì)糖酵解和線粒體氧化磷酸化的中心代謝物，負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體基質(zhì)。因此，它充當(dāng)著關(guān)鍵的代謝“守門人”，在細(xì)胞代謝中發(fā)揮著基礎(chǔ)性的作用。此外，MPC 還是治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎以及神經(jīng)退行性疾病藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
然而，盡管 MPC 在生理和醫(yī)學(xué)中發(fā)揮重要作用，但其轉(zhuǎn)運(yùn)功能的分子機(jī)制以及藥物如何抑制 MPC，目前仍不清楚。
2025年3月5日，斯坦福大學(xué)馮亮團(tuán)隊(duì)（何崢、張建秀為共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為：Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism?的研究論文。
該研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MPC）的多種構(gòu)象狀態(tài)，并揭示了其底物結(jié)合和小分子抑制機(jī)制。這一成果為深入理解 MPC 功能機(jī)制和設(shè)計(jì)靶向藥物奠定了分子基礎(chǔ)，是線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)研究的一項(xiàng)重大進(jìn)展。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功表達(dá)并純化了人源 MPC1-MPC2 復(fù)合物，并利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)解析出多組高分辨率蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，從而確定了這一重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，描繪了其底物結(jié)合位點(diǎn)和易位途徑，并揭示了其主要構(gòu)象狀態(tài)。這些結(jié)果解決了長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于 MPC 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和寡聚狀態(tài)的問(wèn)題，提供了其在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的分子變構(gòu)機(jī)理，為深入理解其功能機(jī)制提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了 MPC 的三種小分子抑制劑——UK5099、AKOS005153046?和噻唑烷二酮（TZD）衍生物 GW604714X 與其結(jié)合及發(fā)揮抑制作用的機(jī)制。
這些發(fā)現(xiàn)為理解 MPC 的功能提供了分子基礎(chǔ)，并為開發(fā)更有效的靶向 MPC 的治療試劑鋪平了道路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08667-y
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