2025年3月8日，東南大學(xué)生命健康高等研究院執(zhí)行院長、蘇州星奧拓維生物技術(shù)有限公司首席科學(xué)家柴人杰教授、加州大學(xué)歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫(yī)院徐磊教授，北京理工大學(xué)齊潔玉副教授在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了題為：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學(xué)術(shù)通訊（Correspondence），系統(tǒng)總結(jié)了針對(duì) OTOF 基因突變導(dǎo)致遺傳性耳聾的基因治療臨床進(jìn)展，深入探討了其技術(shù)挑戰(zhàn)與未來方向，并介紹了團(tuán)隊(duì)開展的 IIT 臨床試驗(yàn)中一名 23.9 歲的患者取得了令人鼓舞的聽覺恢復(fù)效果，這是首次在成年耳聾患者中恢復(fù)聽覺，表明了即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益。
針對(duì)聽力障礙的基因療法是治療遺傳性聽力損失的一項(xiàng)有前景的進(jìn)展，尤其是與 OTOF 基因相關(guān)的耳聾。OTOF 基因的突變會(huì)破壞耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞的突觸傳遞，導(dǎo)致嚴(yán)重的先天性耳聾，并且是常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的主要病因。對(duì)于受影響的個(gè)體來說，人工耳蝸植入術(shù)可以恢復(fù)部分聽力，但無法完全復(fù)制自然聽覺，存在音質(zhì)和言語識(shí)別方面（尤其是在嘈雜環(huán)境中）局限性。
基因療法直接靶向 OTOF 相關(guān)耳聾的根本原因。2019 年，兩項(xiàng)獨(dú)立的動(dòng)物研究證明了 OTOF 基因療法的概念可行性。來自法國巴斯德研究所和德國哥廷根大學(xué)的研究人員各自通過雙 AAV 載體遞送 Otof 基因，恢復(fù)了 DFNB9 耳聾小鼠模型的聽力【2、3】。
到 2024 年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來團(tuán)隊(duì)和東南大學(xué)柴人杰團(tuán)隊(duì)分別在《柳葉刀》和 Advanced Science 發(fā)表臨床研究數(shù)據(jù)，證實(shí)了 雙 AAV 載體遞送 OTOF 基因能夠部分恢復(fù) OTOF 基因突變導(dǎo)致的 DFNB9 兒童的聽覺功能【4、5】。這為單次基因治療干預(yù)實(shí)現(xiàn)接近生理水平的聽力恢復(fù)帶來了希望。這種基因療法為 DFNB9 患者，尤其是兒童患者帶來了變革性機(jī)遇，因?yàn)樵缙诘穆犛X干預(yù)對(duì)于其語言和認(rèn)知的最優(yōu)發(fā)育至關(guān)重要。
然而，OTOF 基因治療仍面臨重大技術(shù)與臨床挑戰(zhàn)。OTOF 基因尺寸龐大（超過 AAV 載體的常規(guī)承載能力），需采用雙載體系統(tǒng)（將基因拆分為兩部分，使用兩個(gè) AAV 載體分別遞送，然后在細(xì)胞內(nèi)重組）等創(chuàng)新遞送策略，但這可能導(dǎo)致基因表達(dá)不一致和整合風(fēng)險(xiǎn)。遞送劑量、載體比例、表達(dá)效率和長期安全性等關(guān)鍵參數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)優(yōu)化階段。此外，對(duì) AAV-OTOF 的免疫反應(yīng)可能引發(fā)耳蝸炎癥和損傷。耳蝸（內(nèi)耳中負(fù)責(zé)聲音感知的螺旋形結(jié)構(gòu)）的復(fù)雜解剖使精準(zhǔn)遞送和劑量優(yōu)化困難重重。隨著臨床試驗(yàn)推進(jìn)，人們認(rèn)識(shí)到理想的 AAV-OTOF 治療方案不僅要實(shí)現(xiàn)毛細(xì)胞轉(zhuǎn)基因表達(dá)，還需考量更多人為因素。
其中一個(gè)關(guān)鍵因素是患者的年齡。動(dòng)物研究表明，更年輕的受試者具有更大的聽力恢復(fù)潛力。對(duì)于 OTOF 基因治療，通常選擇的受試者是嬰兒和幼兒，因?yàn)樗麄兛赡芫哂懈鼜?qiáng)的發(fā)育可塑性，對(duì)病毒載體的免疫反應(yīng)也較弱，從而降低炎癥或耳蝸損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
柴人杰團(tuán)隊(duì)最近開展的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)（NCT05901480）中，一名 23.9 歲的成年患者取得了令人鼓舞治療效果。在接受 AAV-OTOF 注射后 9 個(gè)月，其短聲誘發(fā)的聽性腦干反應(yīng)（ABR）、平均音調(diào)爆發(fā) ABR 和行為聽閾分別為 40 分貝、63 分貝和 63 分貝，而基因治療前的閾值分別為大于 100 分貝、大于 100 分貝和 101 分貝（正常聽力閾值≤25 分貝，>90 分貝屬于極重度耳聾）。據(jù)悉，該 IIT 臨床試驗(yàn)覆蓋了 1.5 歲到 23.9 歲、從雜合突變到純合突變的 11 名 DFNB9 患者，治療方案包括單側(cè)耳基因治療和雙側(cè)耳基因治療。
這一結(jié)果表明，即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益?；虔煼赡鼙热斯ざ佒踩胄g(shù)提供更自然的聽力，有可能為老年患者更快帶來功能上的益處。
未來，OTOF 基因治療應(yīng)著重攻克技術(shù)難題并優(yōu)化治療時(shí)機(jī)。研究必須優(yōu)先考慮改進(jìn)基因遞送技術(shù)，例如優(yōu)化的雙載體系統(tǒng)或緊湊的微型基因構(gòu)建體，以確保轉(zhuǎn)基因的穩(wěn)定和高效表達(dá)。臨床前研究需要確定最佳治療時(shí)機(jī)或療效最佳的治療窗口。對(duì)不同年齡段的患者進(jìn)行治療，不僅能確定最佳治療時(shí)機(jī)，還能增進(jìn)對(duì)聽覺發(fā)育與治療效果之間年齡相關(guān)相互作用的理解。最后，還需要開展縱向研究來追蹤治療后的安全性和有效性，以確定 OTOF 基因療法的持久性及其總體益處。
論文鏈接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1817537116
3. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201809396
4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
5. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306788
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