在百濟美國commercial team的周會上，話題和程序和其它MNC（跨國藥企）幾乎一樣, 討論階段性銷售結(jié)果、是否達到預(yù)期、以及根據(jù)藥物在醫(yī)生和患者那里的反饋調(diào)整戰(zhàn)略等等。

不同的是，創(chuàng)始人兼CEO歐雷強（John Oyler）會經(jīng)常出席，并可能細致的追問市場的數(shù)據(jù)，甚至參與市場推廣策略的制定。

不過，這位管理和咨詢出身的CEO，幾乎每周都會與百濟美國商業(yè)領(lǐng)導團隊深度交流，凸顯出海外商業(yè)化對這樣一家人數(shù)接近萬、市值一度超過300億美元的大型制藥公司的重要性。

在MNC里，每個產(chǎn)品都會有一個“commercial team”，如今的百濟整個商業(yè)團隊，每周周會和CEO討論的只有一個產(chǎn)品——澤布替尼。

2022年百濟的澤布替尼，在大適應(yīng)癥慢性淋巴細胞白血?。–LL）頭對頭試驗中成功“打敗”曾經(jīng)的百億美元分子伊布替尼后，美國市場的商業(yè)化，成為這位創(chuàng)始人2010年創(chuàng)建百濟開始，最 具優(yōu)先權(quán)的事項之一。

僅2024年一年，澤布替尼大賣26億美元——其中20億來自美國市場。百濟首次被這款藥拯救出“只知道燒錢”的泥沼中——成立15年、燒近百億美金，首次盈利的百濟，在公布業(yè)績那天，A股市值達4年來新高，超過恒瑞成為A股新晉“醫(yī)藥一哥”。

從歐雷強拍板，決定和風頭無二的伊布替尼兩個頭對頭試驗開始時，澤布替尼，就踏上了一條和百濟命運綁定的不歸路。

很難想象，在如今全球生物制藥行業(yè)進入寒冬，過去20年百億美金市場的大靶點的“低垂的果實”被悉數(shù)摘走后，在中國市場的創(chuàng)新藥銷售占全球份額僅有5%的背景之下，一度中美兩地的優(yōu)勢互補的暢通無阻變得充滿溝壑之時，沒有澤布替尼的百濟將面臨何種局面。

不過，即便有未來幾年，澤布替尼逐漸從落敗者伊布替尼等BTK抑制劑拿來的數(shù)十億美金的市場，百濟的未來，依舊難測。

一位百濟早期員工，看到百濟最近的管線，吃了一驚，從品類上和數(shù)年前他離開時沒有什么不同。尤其是他看到一些成立晚于百濟的biotech的管線，在某些二者都有的品種臨床進度并不比后者晚，他的吃驚轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;公司到底出了什么問題”的疑問。

而從去年開始，百濟中國的研發(fā)和臨床團隊，一些裁員和離職率的信息也在流傳。“如果研發(fā)pipeline東西不夠，臨床等米下鍋等不來，裁員是非常實際的決策。”一位業(yè)界人士表示。即便羅氏、BMS等MNC也在同時期裁撤研發(fā)和臨床團隊，在人們看來是常規(guī)操作；但百濟的同類決策，卻格外引人注目。

在業(yè)界眼中，即便百濟建立了和MNC一樣的貫穿早研和商業(yè)的全鏈條部門，它還是被當作一個“運氣有點好的biotech”被審視和質(zhì)疑，一個大藥澤布替尼不足以讓大家把它當作一個真正的MNC。

百濟市值超過恒瑞的第二天，百濟第二大股東貝克兄弟立即減持約73.28萬股，一周內(nèi)，3月7日，高瓴旗下HHLR Advisors也出手減持——這兩家基金從十多年前就伴隨百濟。在百濟內(nèi)部，高管減持股票的信息也不是秘密。而在2021年12月，百濟在A股上市時，許多高管自掏腰包購買百濟股票。

減持，并不代表否定百濟的未來。但至少不確定，百濟下一個“高光時刻”何時出現(xiàn)。  

在澤布替尼構(gòu)建的“鋼索”變成脆弱的繩索之前，它能否有足夠的時間穿越整個biotech面臨的下行周期？能否最終抵達一家真正的MNC的彼岸？

-01-

艱難歲月下的歷史機遇

數(shù)年以后，百濟三地上市被人津津樂道。總部在中國、在美國卻被認為是美國公司的百濟，被業(yè)內(nèi)美譽為“戰(zhàn)略上利用中美優(yōu)勢的高瞻遠矚”時，他們并不知道，在15年前，一個只有CRO經(jīng)驗背景的創(chuàng)始人，以及總部設(shè)立在“一個多年醫(yī)保談判停止、且從未有創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)”的中國時，去融資時所遭遇的質(zhì)疑和困境。

在百濟的前幾號員工的記憶中，百濟創(chuàng)立初期，創(chuàng)始人CRO背景的歐雷強和科學家背景的王曉東，在舊金山JP摩根出差時，為省錢住在朋友家的起居室里。

雖然后面百濟“成功”之后，大家會去把這對通曉中外的“科學家+職業(yè)經(jīng)理人”的完美組合捧上神壇，但回到當時，這些無論是好的還是壞的身份標簽，都沒有對創(chuàng)新藥所需要的融資帶來太大的幫助。

彼時的投資人，壓根也不在乎一家創(chuàng)新藥企是在神州之內(nèi)還是之外。

在美國投資人眼中，百濟作為一家創(chuàng)新藥公司沒有任何競爭優(yōu)勢：歐雷強CRO出身，王曉東做基礎(chǔ)研究——即使那時他已是學術(shù)界聲名顯赫的美國科學院院士，但都沒有從頭到尾做出一個創(chuàng)新藥的經(jīng)驗。

早期的員工要么來自之前歐雷強供職的CRO公司，要么是王曉東實驗室的。早期百濟的管線和項目很一般，并未取得成功（如RAP）；在百濟融資困難的時期，員工離職率非常高——那時，美國市場看起來比百濟有前景的公司多的是，他們不愁找更好的工作。而對于中國投資人，在2010年，根本不懂得什么是創(chuàng)新藥。

最終，還是德國的默克投了百濟一筆錢，并非是默克有多么慧眼識珠，在做投資決策時，默克一度十分猶豫，最終看到歐雷強自掏腰包，反倒讓默克重新審視百濟，覺得“創(chuàng)始人自己掏錢做創(chuàng)新藥，這公司應(yīng)該有點東西。”一位百濟早期員工回憶。

融資困境，一直是百濟早期最頭疼的問題，這也是“出身沒有優(yōu)勢”的biotech面臨的最大難題。

2011年加入百濟的汪來，之前的工作背景只在王曉東德州的實驗室。加入百濟之后，他很快負責中國的R&D，但很長一段時間，他在員工中印象最深的形象反倒是“來哥背著一個包，外出見投資人，天天跑融資。”

他們沒有注意到的是，汪來在2012年找項目時，在美國癌癥研究協(xié)會看項目時注意到尚未上市的BTK抑制劑澤布替尼，回來就立項，和汪來同期加入百濟的，同樣來自歐雷強上一個CRO公司的王志偉，開始篩選分子。

那個時代，正是兩個確定性非常強的、百年難遇的靶點BTK和PD-1橫空出世之際，人類在生物科學領(lǐng)域幾十年的基礎(chǔ)研究，第一次長出了了累累果實。

幸運的初生牛犢百濟，成為和艾伯維、強生、百時美施貴寶和默沙東等一眾MNC站在果實下的人。

CRO公司出身，缺乏的能力是發(fā)現(xiàn)新靶點。而在已驗證的靶點面前，歐雷強以及百濟團隊的CRO背景，反倒成了優(yōu)勢。CRO的核心能力在于，只要客戶提供靶點和具體參數(shù)要求，例如化合物的選擇性、活性強度等，CRO團隊就能基于這些要求優(yōu)化并最終交付候選藥物。“把參數(shù)做得更好，對CRO來說不是難事”，一位CRO從業(yè)人員表示。

那時距離畢井泉擔任中國藥監(jiān)局長還有3年，沒人預(yù)測到那場3年后改變中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的變革。

那時，中國市場的人口眾多，但醫(yī)保談判幾年都難以進行一次，中國的支付市場充滿不確定性。此外，在歐美上市的新藥，往往四五年后才在中國上市。但在中國做了多年CRO的歐雷強，能明顯感覺到2005年前后中國海歸人才的回國，中國已經(jīng)不缺乏能把藥做出來的人——中國有成本優(yōu)勢的研發(fā)中心和人才，是當時美國投資人還未意識到的優(yōu)勢。

數(shù)年之后，一些中國biotech的“better-in-class”皆因這種優(yōu)勢而來。

那時候，納斯達克生物指數(shù)一路上漲、中國經(jīng)濟蓬勃向上，人在那個時代是充滿希望和樂觀的，總習慣做決策時想象最樂觀的可能性。

即便中國支付市場充滿不確定，“但只要這個國家人數(shù)眾多，做確證靶點的大適應(yīng)癥總沒有錯。”一位早期的百濟員工，回憶當初歐雷強確定的百濟研發(fā)策略，一直未改變。

-02-

澤布替尼的最初冒險

2016年，百濟的融資難題隨著在納斯達克上市而稍微緩解，但澤布替尼卻到了要大量燒錢的臨床后期時刻。

百濟美股上市前一年，歐雷強招來了有多年生物科技領(lǐng)域工作經(jīng)驗、在華爾街擔任資深分析師的梁恒（Howard Liang）做CFO（首席財務(wù)官）和CSO（首席戰(zhàn)略官）。這是百濟歷史上第一個兼任怎么融錢（CFO）和制定怎么花錢（CSO）雙重角色的職位，而在“金融市場和產(chǎn)業(yè)界都有經(jīng)驗”的梁恒成為了最合適的人選。

“歐雷強很會用人，他知道在什么時刻招什么樣的人，補足自己專業(yè)的欠缺。”一位在2016年前后加入百濟的員工回憶。

更讓他印象深刻的是，他在美國找的CMO，一位是BTK先行者伊布替尼的臨床主要參與人員黃蔚娟（Jane Huang），2016年她成為百濟血液瘤首席醫(yī)學官。另一位2017年加入百濟的高級顧問Eric Hedrick，也和Jane一樣來自創(chuàng)造伊布替尼的公司。

2013年上市的伊布替尼，在2014年獲批CLL適應(yīng)癥，在2015年銷量飆升至14.43億美元，此后逐年上升。

讓當時的百濟員工印象深刻的是，歐雷強拍板決定在美國澤布替尼上兩個和伊布替尼的三期頭對頭臨床試驗，其中一個頭對頭臨床試驗，是FDA的管理要求，適應(yīng)癥是較小的華氏巨球蛋白血癥（WM）；而另一個的適應(yīng)癥是CLL，屬于大適應(yīng)癥。

當然，那個時候，澤布替尼還不叫澤布替尼，在內(nèi)部代號為BGB-3111，是王志偉團隊篩選的第3111個分子。顯然，它是百濟當時最孤注一擲并最有信心的分子。“在大適應(yīng)癥的頭對頭試驗風險極大，投入高達幾十億美金，一旦輸了，根本就不會有市場。”當時一位在百濟工作過的員工回憶。

在不可測的臨床三期結(jié)果出現(xiàn)之前，什么時候建立商務(wù)團隊，什么時候招銷售，什么時候做藥品上市準備……每一個決定背后，都是以百萬美金起步的燒錢，一旦數(shù)據(jù)結(jié)果不如預(yù)期，整個投入血本無歸，而且對于已上市的公司，股價表現(xiàn)一下子會跌入谷底。

Howard Liang 入職之后，在2017年建立了百濟戰(zhàn)略團隊。這個開始只有幾個員工的團隊，由資深的生物制藥咨詢公司的專業(yè)人員組成，每個決策都是他們了解各個部門的進度，搜集數(shù)據(jù)，根據(jù)預(yù)測，決定公司下一步的投入。

最終拍板的是歐雷強。除了花費甚巨的頭對頭試驗，他拍板的另一個決定，是決定百濟未來發(fā)展為一個big-pharma還是biotech——他排除了和MNC進行合作、找第三方公司負責商業(yè)化的方案，最終決定百濟自建商業(yè)化團隊。

因此， 在2017年前后，百濟就帶著創(chuàng)始人成為big-pharma的意愿走上了更為艱難的路。

按照臨床團隊傳遞的信息，首個BGB-3111的小適應(yīng)癥、單臂試驗結(jié)束，藥物上市可能是在一年半之后。雖然單臂試驗時間快，但一旦數(shù)據(jù)沒有做出壓倒性優(yōu)勢，F(xiàn)DA也不會給批。但戰(zhàn)略團隊必須選擇一個可能的時間，開始做藥品上市準備，包括設(shè)計產(chǎn)品商標和商品名、搭建多部門組成的上市準備團隊，和確定招商務(wù)團隊和銷售的時間等等。

“最好 的結(jié)果是，藥品上市了之后馬上就能賣。在此之前，有很多需要時間準備的程序，比如美國每個州都要申請‘分銷牌照’，銷售團隊要到位，等等。一旦決定招銷售團隊，每個州都放人的話，每個月幾百萬美金的花費就出去了。‘’ 一位員工回憶。

幸運的是，試驗很順利。2019 年 11 月 14 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 加速批準澤布替尼 （BRUKINSA， BeiGene， Ltd.） 用于既往接受過至少一種治療的套細胞淋巴瘤 （MCL） 成人患者。

 “藥品上市一周內(nèi)，在美國各州就開始銷售了。”當時整個百濟美國團隊都很興奮，這個適應(yīng)癥不大，且不是一線療法，能貢獻的銷售很少，但團隊至少跑通了一條從研發(fā)到銷售的道路。

那個時候，BGB-3111已經(jīng)找供應(yīng)商起好了名字，美國的商品名BRUKINSA，2021年在Trade Mark Review的評選中，榮獲年度最佳商標獎的冠軍。

在中國 CDE 報批的多個備選名稱中，其中一個是“贊布替尼”。這一名稱的選擇，或許反映了對該藥療效的極大信心。然而，由于該名稱被認為帶有“暗示療效”的引導色彩，最終未被采用。

-03-

最艱難的抉擇

但這次的喜悅，在僅僅半年后，就遭遇了一個沉重的打擊。

澤布替尼的第一個頭對頭試驗，未能達到主要終點。當時，在2020 年6月份歐洲血液學會年會（EHA 2020）宣布WM的數(shù)據(jù)時，最讓人最遺憾的結(jié)果發(fā)生了。

澤布替尼在 ORR（總緩解率） 和 VGPR（極大部分緩解率） 方面比伊布替尼好；但在 PFS（無進展生存期） 上 沒有達到統(tǒng)計學顯著性，p-value 差了一點點，0.05 左右。

“看這個結(jié)果，如果入組病人多一點，很可能就能達到統(tǒng)計學的顯著差異。”

對上述員工來說，最刺眼的畫面是，看著數(shù)據(jù)曲線，兩條顯示顯著統(tǒng)計學差異的分叉，沒有足夠的分離。FDA雖然會批準上市，但這意味著市場銷售會有極大的縮水。“本來適應(yīng)癥市場就小，再加上沒有顯著差異，醫(yī)生為什么會換之前療效差不多的、已經(jīng)很熟悉的藥？”他回憶。

本來，即使在WM適應(yīng)證達到頭對頭試驗的成功，也不指望它帶來多大的銷售。更沉重的打擊，和下一步的緊急決策是關(guān)于澤布替尼另一個CLL適應(yīng)證的三期臨床試驗。

當時 CMO（首席醫(yī)療官）Jane Huang 第一時間給大家開會，說 “你們別急著去投簡歷，我們還有希望！”這個試驗結(jié)果，很可能導致CSO（臨床科學）團隊的人員流失。

為了最終保證CLL適應(yīng)證的頭對頭試驗的勝利，緊急調(diào)整試驗方案、加入組病人，成為臨床團隊、戰(zhàn)略團隊，以及最終拍板的歐雷強的共同決定。

加入組病人，這意味著，藥品在美國上市時間要再推遲2年，而花費至少要增加上億美金，更重要的是，商業(yè)化窗口期會繼續(xù)往后推遲。

最終，在2年后的2022年年底，百濟在美國血液年會上宣布，澤布替尼在與伊布替尼的頭對頭三期試驗中取勝，在治療復發(fā)/難治性 CLL/小淋巴細胞淋巴瘤患者適應(yīng)癥中，取得無進展生存期的優(yōu)效性。

這項研究成果被刊載在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

這是中國的新藥首次在全球多中心的頭對頭三期試驗中打敗一個國際大藥，距離百濟2012年啟動這個項目，逐步組建了一支超過2300人的臨床開發(fā)團隊，入組患者800多人，覆蓋全球試驗中心100多個，已過去了10年的時間。

-04-

命運不同的PD-1：替雷利珠單抗

在PD-1這顆低垂的果實上，百濟的運氣就沒有那么好。

另一款百濟在早期和BTK抑制劑幾乎同時進行的PD-1項目，和BTK抑制劑有一樣的優(yōu)先級，不過更廣的適應(yīng)癥在臨床和商業(yè)化都更復雜，百濟選擇了和其它MNC合作。2017年，替雷利珠單抗的全球權(quán)益被授權(quán)給新基，百濟由此獲得2.63億美元的首付款、1.5億美金的股權(quán)投資；因為新基被BMS收購而收回權(quán)益后，2020年百濟又為其尋找買家。

那時，F(xiàn)DA同意百濟可以用中國的臨床數(shù)據(jù)申報大適應(yīng)癥非小細胞肺癌（NSCLC），如果預(yù)期成功，百濟的將成為在NSCLC領(lǐng)域研發(fā)聯(lián)用的又一個基石產(chǎn)品。當時在尋找買家的過程中，百濟內(nèi)部團隊在幾個有意向的買家出價后，花幾個月的時間進行反復的研究、比較，最終諾華以6.5億美元的首付款創(chuàng)下了當時國內(nèi)license out的紀錄。

但隨后，F(xiàn)DA又不同意替雷利珠單抗用中國的臨床數(shù)據(jù)申報NSCLC；加上新冠疫情，F(xiàn)DA不能到中國進行現(xiàn)場核查，又耽誤了兩年的時間——替雷利珠單抗的市場預(yù)期不斷縮水，2023年9月，替雷利珠單抗的全球權(quán)益被諾華退回。2024年3月，替雷利珠單抗在美國獲批上市，只是一個在美國每年新發(fā)不足萬例的小適應(yīng)癥。

相比替雷利珠單抗在美國闖關(guān)的暗淡，在中國，它遭遇了另一種無奈。

在澤布替尼先于國內(nèi)而率先在美國上市的一個月后，2019年12月，百濟的PD-1抑制劑替雷利珠單抗在國內(nèi)上市。替雷利珠單抗是國內(nèi)PD-1“四小龍”中上市最晚的，晚于君實和信達一年、恒瑞半年。

但靠每年好幾個新適應(yīng)癥上市的速度，以及在銷售費用上的不吝，百濟很快一步步爬上，登上“四小龍”的頭把交椅。論適應(yīng)癥數(shù)量，百濟14個，第二名恒瑞9個；論銷售額，2023年，替雷利珠單抗為百濟創(chuàng)收38.06億元人民幣，比第二名信達生物（恒瑞未公布）的28億元人民幣高出一個量級。

而在2020年前后，華爾街對中國PD-1市場的預(yù)測有是60億美金，這個數(shù)字，也是當時百濟內(nèi)部曾經(jīng)測算的數(shù)字。

但PD-1進入醫(yī)保談判后，整個銷售市場加起來也就剛超過100億人民幣，是當年華爾街預(yù)測銷量的四分之一。雖然2024年百濟的替雷利珠單抗銷售額6.21億美元，在國內(nèi)獨占鰲頭，但投資人稱，市場已不會將其看作百濟的核心資產(chǎn)。

-05-

成長的煩惱

在澤布替尼這場歷經(jīng)十年、險境環(huán)生、投入幾億美金的“豪賭”成功之前，百濟已于2021年12月完成在美國、香港和大陸科創(chuàng)板的三地上市。由2017年的幾百名員工，迅速成長為過萬員工的巨無霸公司。

成立十年的百濟，融資超90億美金。這十年間，前國家藥監(jiān)局長畢井泉開啟的中國藥監(jiān)改革，讓中國生物制藥迅速進入了一場資本和產(chǎn)業(yè)的狂歡。百濟的三地上市，從二級市場和投資機構(gòu)募集百億美金，一度被業(yè)界艷羨，成為一場不可復制的、抓住資本市場黃金時代的經(jīng)典案例。

2022年春天，在百濟三地上市后不久，百濟的高層管理進行了一次調(diào)整。此前，做為初創(chuàng)公司的百濟，從大廠招來高級管理人員時，都會直接向歐雷強匯報。一度，直接匯報給歐雷強的高管高達十幾位。

調(diào)整后，匯報關(guān)系不再那么扁平。但這次調(diào)整，也讓百濟迅速面臨不同文化和背景的人員的磨合、沖突。一些在澤布替尼上市作出貢獻的人員，還未等到最終的喜訊到來之前，就已經(jīng)離職。

在百濟創(chuàng)業(yè)初期，那種帶著理想和激情，不拘一格、不顧一切到達目標的管理風格，在效率上確實高于層級重重，強調(diào)規(guī)矩和程序正義的MNC。但當“跳級”后的百濟，進入數(shù)萬名員工、不差錢且充滿期權(quán)等物質(zhì)激勵的時代時，管理的難度在量級上已完全不一樣。

在外部環(huán)境上，當年不可預(yù)測的中國市場的支付能力，在2018年國家醫(yī)保局成立后，被數(shù)次的集采和醫(yī)保談判漸漸限定了天花板。

2023年Q3開始，澤布替尼與伊布替尼頭對頭三期試驗結(jié)果成功后，全球放量已在加速，“十億美元分子”成就在2023年就已完成，2024年銷售翻倍，百濟的財報成績也漸入佳境。即便如此，百濟2023年研發(fā)費用為128億元，3700多個研發(fā)人員開發(fā)著超過110條管線。

在 BCL-2 賽道上，最受矚目的無疑是百濟的索托克拉。去年 4 月，百濟啟動了索托克拉聯(lián)合澤布替尼的一線 CLL 全球三期臨床試驗，對手是艾伯維的維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗。這又是一場硬碰硬的頭對頭較量，試驗預(yù)計 2032 年完成隨訪，勝者或?qū)⒅髟资袌觥?/p>

索托克拉的一期數(shù)據(jù)“非常好”，有醫(yī)生直言其療效“劃時代”，甚至“奔著治愈去”。如果 2032 年試驗成功，與澤布替尼的聯(lián)用將打開一個百億美金的市場，百濟或?qū)氐赘膶?nbsp;CLL 領(lǐng)域的格局。

但三期試驗絕非坦途。和澤布替尼經(jīng)歷的冒險一樣：頭對頭試驗的殘酷性在于，它不是證明藥物有效，而是要擊敗最強對手。但隨著腫瘤藥物的水平提高，PFS 要求水漲船高，索托克拉面對的是一只巨大的“盲盒”。成本飆升，時間拉長，一切只能交給 2032 年見分曉。

而投入甚巨的Tigit靶點的失敗，在BCL-2抑制劑上因為申報部門溝通上的疏忽，晚于競爭對手——百濟令人振奮的好消息還是停留在2022年底，澤布替尼頭對頭試驗成功那一刻。

在部分業(yè)內(nèi)人士看來，如今的百濟的研發(fā)規(guī)模與最終產(chǎn)出不成正比——澤布替尼之后，百濟的下一個“重磅炸彈”是誰，仍沒有答案。

而此時，像BTK、PD-1那樣百億美金市值的低垂果實已被摘完。中國創(chuàng)新藥人才在fast-follow，me- better，best-in-class領(lǐng)域的優(yōu)勢和紅利，已成為過去。

在全球化高歌猛進的時代，地緣政治是高速發(fā)展中最不需要考慮的問題——就如百濟初創(chuàng)當年，中美雙重身份并未讓投資人對當時的百濟高看一眼；但當全球化面臨挑戰(zhàn)，合作被沖突越來越多的取代時，彼此頭上的帽子，反倒成為產(chǎn)業(yè)邏輯之外極為重要的因素。

此刻的百濟，已不是當年一窮二白的出生牛犢。它帶著幾款銷售額近幾十億美金的藥品、三地上市的幸運和壓力、100多條管線的后續(xù)投入，再一次和眾多MNC一同面向“低垂果實已摘光”的未來。下一個時代，它還能勝出嗎？

還未上岸的百濟，重新來到了鋼索上。