近日（3月20日），F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了Alnylam Pharmaceuticals的RNAi療法Amvuttra（vutrisiran），這次是用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病（ATTR-CM）。
這是Amvuttra繼2022年6月獲批治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。╤ATTR-PN）后的第二項(xiàng)適應(yīng)癥。
此次批準(zhǔn)標(biāo)志著ATTR-CM治療領(lǐng)域首次引入RNA干擾（RNAi）技術(shù)，并與現(xiàn)有的兩種轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）穩(wěn)定劑——輝瑞（Pfizer）的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）——形成三足鼎立的競(jìng)爭(zhēng)格局。
獲批差了近3年？
相比而言，ATTR-CM的適應(yīng)癥開發(fā)要比PN更為艱難。
hATTR-PN以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?，患者主體是年輕人，可通過神經(jīng)功能評(píng)分（如mNIS+7）在較短時(shí)間內(nèi)評(píng)估療效。尤其是支持PN獲批的III期臨床HELIOS-A，僅需9個(gè)月即顯示顯著改善，達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，能支持快速審批。
而相比而言，ATTR-CM適應(yīng)癥的開發(fā)就困難多了，在ATTR-CM中，由于肝臟產(chǎn)生有缺陷的TTR蛋白。這些畸形的蛋白質(zhì)團(tuán)塊隨后在心臟的主泵腔中積聚，導(dǎo)致心肌病，使心臟更難將血液泵入身體，涉及心臟需要考慮的就多了。
需評(píng)估對(duì)生存率的影響（如全因死亡率、心血管事件復(fù)發(fā)），此類終點(diǎn)需長(zhǎng)期隨訪（CM的III期臨床HELIOS-B試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月）以驗(yàn)證療效。例如，Amvuttra需證明降低36%全因死亡率，這對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集時(shí)間要求更高。
更關(guān)鍵的是，CM的患者平均年齡76.5歲，合并癥多（如心力衰竭），試驗(yàn)入組和隨訪難度大。
臨床設(shè)計(jì)上，HELIOS-B試驗(yàn)允許患者同時(shí)使用TTR穩(wěn)定劑（如輝瑞的tafamidis），tafamidis自2019年獲批以來就是該領(lǐng)域的長(zhǎng)期霸主，在市場(chǎng)地位舉足輕重，Amvuttra想要獲批，還需驗(yàn)證Amvuttra的獨(dú)立療效及聯(lián)合治療的額外獲益，增加了數(shù)據(jù)分析復(fù)雜度。
競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)越發(fā)激烈
為了加速批準(zhǔn)，Alnylam特別使用了一張優(yōu)先審查憑證，將原本標(biāo)準(zhǔn)10個(gè)月評(píng)估期縮短4個(gè)月。從中不難看出，ATTR-CM的競(jìng)爭(zhēng)格局正在呈現(xiàn)出白熱化態(tài)勢(shì)，而時(shí)間就是金錢。
預(yù)計(jì)到2030年，ATTR-CM市場(chǎng)將達(dá)112億美元，目前約80%患者未被確診，增長(zhǎng)空間顯著。而與此同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手也不會(huì)放過這一市場(chǎng)。
Amvuttra的優(yōu)勢(shì)在于給藥便利性，機(jī)制。
輝瑞的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）在機(jī)制上都是TTR穩(wěn)定劑，通過穩(wěn)定TTR蛋白的四聚體結(jié)構(gòu)，減少錯(cuò)誤折疊蛋白在心臟中的沉積。
而Amvuttra則直接靶向沉默TTR基因的mRNA，從源頭上減少TTR蛋白的生成，阻斷淀粉樣纖維的形成。
這種機(jī)制上的優(yōu)勢(shì)，轉(zhuǎn)化為臨床數(shù)據(jù)就是更優(yōu)秀的全因死亡率獲益。在HELIOS-B試驗(yàn)中，Amvuttra相比安慰劑顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件復(fù)發(fā)率，而Attruby在III期ATTRibute-CM試驗(yàn)中未能達(dá)到這一次要終點(diǎn)。
而從給藥便捷性來看，Amvuttra每年僅需4次皮下注射，而Attruby需每日口服兩次，輝瑞的tafamidis為每日一次。在這種情況下，可以期待Amvuttra在隨后的商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)中出現(xiàn)后來者居上的情況。
對(duì)于Amvuttra來說，更值得擔(dān)憂的可能是后來的競(jìng)爭(zhēng)者。
阿斯利康/Ionis的RNA沉默劑Wainua未來可能是強(qiáng)勁對(duì)手，目前正進(jìn)行III期CARDIO-TTRansform試驗(yàn)評(píng)估其對(duì)ATTR-CM的療效，預(yù)計(jì)2026年4月完成。
Intellia的基因編輯療法nex-z則可能更具有給藥便捷性優(yōu)勢(shì)，作為一次性療法，2024年11月公布的I期數(shù)據(jù)顯示，單次給藥后12個(gè)月內(nèi)ATTR-CM患者血清TTR水平平均降低90%，且效果“快速、深度、持久”。
參考來源：
https://investors.alnylam.com/press-release?id=28831
https://www.biospace.com/drug-development/alynlams-amvuttra-approved-as-first-rnai-silencer-for-rare-type-of-cardiomyopathy
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
