鐵死亡（Ferroptosis）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式，其與多種病理生理過程密切相關(guān)，包括衰老、神經(jīng)退行性病變、缺血再灌注損傷、病毒感染，尤其是癌癥進(jìn)展。然而，鐵死亡的翻譯后調(diào)控機(jī)制，目前仍不完全清楚。
2025年3月19日，中山大學(xué)崔雋教授團(tuán)隊(duì)，在 Nature 子刊Nature Cancer上發(fā)表了題為：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity的研究論文。
該研究揭示了zDHHC8通過對GPX4的棕櫚酰化修飾，從而防止鐵死亡，該研究進(jìn)一步篩選了zDHHC8的特異性抑制劑——PF-670462，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡并提高癌癥免疫治療效果。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了S-棕櫚?；揎棧⊿-palmitoylation）在通過谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）調(diào)控鐵死亡中的關(guān)鍵作用，GPX4 是一種能減輕脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵酶。
該研究發(fā)現(xiàn)，zDHHC8 是一種在多種腫瘤中高表達(dá)的 S-?；D(zhuǎn)移酶，會在GPX4 的第 75 位半胱氨酸（Cys75）位點(diǎn)進(jìn)行棕櫚酰化修飾。
通過小分子藥物篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了PF-670462，這是一種特異性抑制 zDHHC8 的抑制劑，能夠促進(jìn) zDHHC8 的降解，減弱 GPX4 的棕櫚?；揎?，進(jìn)而增強(qiáng)鐵死亡敏感性。PF-670462 對 zDHHC8 的抑制作用促進(jìn)了 CD8+細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡，從而在黑色素瘤小鼠模型中提高了癌癥免疫治療效果。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了 zDHHC8 - GPX4 信號軸在調(diào)控鐵死亡中的重要作用，并突顯了 zDHHC8 抑制劑在抗癌治療中的潛在應(yīng)用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y
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