中國ADC出海的標志性項目之一，也是老牌藥企石藥集團首次將創(chuàng)新藥全球權益授權出海的戰(zhàn)略性項目，最近傳出了一個讓人失望的消息。

3月20日，石藥的海外合作伙伴美國Elevation Oncology宣布，終止從石藥引進的Claudin18.2 ADC項目EO-3021/SYSA1801。

該項目于2022年7月被Elevation從石藥引進，不到三年后，其美國臨床一期數(shù)據(jù)讓Elevation方感到“深感失望（deeply disappointed）”：雖然安全性良好，但比較其他Claudin18.2 ADC沒有表現(xiàn)出足夠的競爭力，“不符合我們的成功標準，也不足以為患者提供有競爭力的收益風險概況”。

這個靶點之所以受人關注，是因為這是一個被中國生物制藥圈“炒熱”的靶點，被認為是另一個“HER2”。在三年前的一次生物制藥產(chǎn)業(yè)大會上，上海東方醫(yī)院一名著名KOL笑稱：“中國已經(jīng)有十幾家公司在做Claudin18.2管線了吧？”在該靶點上，中國不只是追隨者，甚至在臨床開發(fā)上已成全球的“領導者”。

但無論資產(chǎn)質量本身如何，Claudin18.2有不同技術路線，其中 ADC 同質化競爭嚴重、BD難度加大已是不爭的事實，尤其是對于中國的管線來說。EO-3021是近年石藥BD交易的代表管線之一，其海外合作終止，為石藥出海和創(chuàng)新轉型帶去了一些不確定性。

這次結果與此前在中國做的臨床結果差距較大。業(yè)內(nèi)人士認為，當中可能有試驗設計、人種差異等問題?！斑@不意味著是石藥的問題，這是中國創(chuàng)新藥出海，不斷遇到的新問題之一?！?/p>

消息公布后，押注此重磅產(chǎn)品的Elevation股價盤前大跌41%，目前市值在1700多萬美元。石藥股價也在連日上漲后首跌，21號周五股價跌幅6.37%，周一、周二開盤繼續(xù)下跌，目前市值540億港元左右。

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中美數(shù)據(jù)為何存在大差距？

Elevation在2022年7月從石藥手里引進了EO-3021/SYSA1801，當時的價格是首付款2700萬美元，里程碑付款11.68億美元，以及一定比例的銷售分成。

很長一段時間以來，EO-3021是Elevation手上唯一的管線。

30多個月過去，最終，這個讓石藥的biotech伙伴失望的美國臨床數(shù)據(jù)，是22.2%的客觀反應率（ORR）和72.2%的疾病控制率（DCR）。這個數(shù)據(jù)，同為ADC，EO-3021的 ORR 明顯低于榮昌的 RC118，且與主流單抗、CAR-T 比也無優(yōu)勢。

實際上早在2024年8月，Elevation就公布了這個臨床結果，如今放棄這條管線是在接近八個月后做出的決定。當時數(shù)據(jù)顯示和Claudin 18.2表達率直接相關，15名胃癌患者中，Claudin 18.2表達率≥ 20%的7例患者 ORR )為 42.8%，Claudin 18.2表達率<20%的8名患者則ORR為0%。

而2023年5月在美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）公布的中國數(shù)據(jù)差距，ORR高于此次數(shù)據(jù)（22.2%）的2倍多，當時17名胃癌患者ORR達到47.1%。

中美單藥治療為何存在如此大的差距？可能是多種因素導致。

客觀上，中美兩組臨床試驗的患者篩選標準和劑量爬坡設計有不同。中國臨床試驗要求入組患者的Claudin 18.2表達率＞1%，而美國組的不作要求；中國組劑量設計分五組，從0.5mg/kg到3mg/kg，美國劑量設計則分四組，從1mg/kg到2.9mg/kg。

有業(yè)內(nèi)人士稱，不排除中國組的臨床試驗存在“挑選患者”問題的可能，“海外數(shù)據(jù)可能更客觀點”。

此外試驗中很明顯的是，藥物對于Claudin 18.2高表達的患者獲益很明顯，低表達者則幾乎無獲益。對此，有從業(yè)者表示也不一定就是該靶點特點的問題，“可能是分子沒有設計得特別適合低表達的人”。

其以經(jīng)典ADC藥物曲妥珠單抗為例，這款HER2 ADC藥物在用于治療HER2低表達的患者時也能取得很好的治療效果，“這就很考慮分子設計的功力了，如何做到Payload（細胞毒素）很少，但對腫瘤細胞的殺傷力還是足夠強?！?/p>

也可能與人種差異有關系。有熟悉Claudin 18.2 ADC產(chǎn)品人士稱，“亞洲人和歐洲人胃癌有差異”至少是業(yè)內(nèi)小范圍的共識。

關于靶點特點、人種等問題，在全球唯一一款已上市的Claudin 18.2 ADC藥物佐妥昔單抗（來自安斯泰來）的臨床試驗結果中，也許可以得到一些驗證。

佐妥昔單抗的兩項三期臨床試驗，均將Claudin 18.2表達水平設置為≥75%。也就是說，佐妥昔單抗可能在高表達患者中才具備很好的效果，但這部分患者可能只占胃癌患者總數(shù)的30%。不過這關乎試驗設計問題，ADC能否在Claudin 18.2低表達患者中也發(fā)揮作用，試驗設計也許還有優(yōu)化的空間。

此外，亞洲人群從佐妥昔單抗和CAPOX的聯(lián)用方案中，獲益超過整體人群。

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Claudin 18.2“卷”出海外難度太高

Elevation并沒有在的美國臨床數(shù)據(jù)讀出后，就第一時間放棄EO-3021，在發(fā)現(xiàn)單藥療效不理想后，公司又繼續(xù)探索聯(lián)用方案。

2024年年底，Elevation在歐洲醫(yī)學腫瘤學會（ESMO）上展示了EO-3021聯(lián)用PD-1及VEGFR2單抗的臨床前數(shù)據(jù)，結果顯示出一定優(yōu)勢。小鼠模型中，EO-3021單藥治療下完全緩解（CR）率為50%，PD-1單抗單藥CR率17%，但在聯(lián)用中，CR率達到92%。

不過這依舊沒能扭轉Elevation要放棄EO-3021的決定，“盡管作為一種更可組合的ADC，我們繼續(xù)證明了差異化的安全性，但更新的療效數(shù)據(jù)表明，與其他正在開發(fā)的Claudin 18.2 ADC相比，EO-3021的治療不符合我們的成功標準，也不足以為患者提供有競爭力的收益風險概況”。

單藥療效不突出，聯(lián)用有潛力，Elevation依舊選擇了放棄EO-3021，這當中必然也有市場競爭格局的考慮：ADC既是新藥行業(yè)中的“當紅炸子雞”，尤以中國開發(fā)者甚多。繼HER2后，Claudin 18.2 靶點作用機制較為明確，是ADC“熱門中的熱門”，也是消化道腫瘤中最熱門的靶點之一。

結合藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫信息進行不完全統(tǒng)計，全球有17款Claudin 18.2 ADC已進入臨床研發(fā)階段，其中13款來自中國，除了石藥外，還有恒瑞、科倫、中國生物制藥等大型藥企，此外信達、康諾亞/樂普生物、禮新的管線已進入臨床三期。

為了表達Claudin 18.2有多“卷”，有從業(yè)者回憶，一個知名PI（主要研究者）曾在大會上開玩笑稱，Claudin 18.2“在國內(nèi)至少有18.2個管線”，同質化競爭嚴重。

“卷”有“卷”的道理，Claudin 18.2靶點目前在胃癌領域顯示的潛力較大，而胃癌在我國是發(fā)病率第二高的癌種，每年新發(fā)病例數(shù)30萬人左右；全球胃癌新藥不多，已上市的佐妥昔單抗還有較大的改進空間。

因此國內(nèi)研究者也“卷”出了成果，Claudin 18.2靶點的確以中國的研究為領先，“中國在這方面是KOL，在美國的朋友都曾經(jīng)找我聯(lián)系北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授下面的一些人，想和他們學習這個靶點的一些可能?！币晃粡臉I(yè)者稱。

但另一方面，胃癌在歐美國家發(fā)病率較低，美國每年新發(fā)病例數(shù)不足3萬例。一旦相關新藥上市，“大概率會在國內(nèi)消化”，但受限于國內(nèi)的支付能力，“感覺開拓市場很難”，業(yè)內(nèi)人士稱，“（受試驗設計、人種等因素影響）全球多中心數(shù)據(jù)不好的確很難繼續(xù)開發(fā)下去，國內(nèi)做到后期的很可能就先在國內(nèi)上市了再說，最后看誰的成本控制得好，誰就能在國內(nèi)市場賺到錢?！?/p>

至于BD，該業(yè)內(nèi)人士認為“這個靶點很難”，國際市場可能已經(jīng)接近飽和。EO-3021并不是被“終止”的第一個中國Claudin 18.2 ADC，科倫博泰、禮新醫(yī)藥的兩個同靶點ADC管線權益也分別在2023年和2024年被默沙東和BMS退回。

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 “點燃”又“撲熄”海外biotech股價

從石藥引進的EO-3021，作為Elevation的核心管線，后者股價曾一度隨該管線的臨床數(shù)據(jù)公布幾經(jīng)波折。

2023年5月在ASCO上發(fā)布中國組數(shù)據(jù)后，Elevation“一戰(zhàn)成名”單日股價漲幅77%，市值一度達1.22億美元。

2024年8月發(fā)布美國組數(shù)據(jù)，Elevation當日股價大跌63%，市值來到3000多萬美元。

直到日前宣布終止EO-3021的開發(fā)，Elevation的股價又跌41%，目前市值是1700多萬美元。

未來，Elevation可能會由“引進”轉向自研路線，將重點轉向開發(fā)其自主研發(fā)的HER3 ADC EO-1022。相比EO-3021，該藥的差異化在于payload用的是聚糖偶聯(lián)，大幅提高了linker（連接子）的親水性。該藥將于2026年遞交IND。

與石藥合作的另一家海外biotech Corbus Pharmaceuticals Holdings，股價走向似乎也有類似之處。2023年2月，石藥將一款Nectin4 ADC的全球權益授權給Corbus。2024年1月在ASCO公布中國組一期臨床數(shù)據(jù)后，Corbus股價一周內(nèi)漲近4倍。

然而2025年2月，Corbus公布該管線在美國和英國的1期臨床數(shù)據(jù)后，股價盤中一度跌去15%。

與Elevation和Corbus的兩個BD交易，曾被形容作石藥“拯救海外biotech”的證據(jù)，甚至被拿來與康方和Summit的合作比較，后者借引進康方的一款PD1/VEGF 雙抗市值暴漲數(shù)十億美元，躋身美國生物科技行業(yè)頭部陣營。

石藥自身的創(chuàng)新藥管線并不算少，在ADC、mRNA疫苗、減肥藥等方面都有諸多布局。然而從目前看來，兩個ADC作為出?！芭蓬^兵”，臨床和市場競爭力都有些存疑，給合作方的估值帶去了不確定性。

這兩個交易也體現(xiàn)了我國傳統(tǒng)藥企在license out創(chuàng)新藥管線時的一些特點：首付款不高，合作方此前名不見經(jīng)傳。石藥與Elevation合作得到首付款2700萬美元，與Corbus合作首付款則是750萬美元。

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創(chuàng)新轉型到哪一步了

值得一提的是，與Elevation和Corbus合作的兩個資產(chǎn)都來自石藥的全資子公司巨石生物，后者成立于2019年，是石藥進行創(chuàng)新轉型的產(chǎn)物之一。

作為一家成立于上世紀90年代的傳統(tǒng)藥企，石藥實際上是國內(nèi)較早做創(chuàng)新藥的藥企之一，2005年就上市了腦血管藥物恩必普，至今年銷售額接近70億元。

但早期創(chuàng)新的成功，或許也在一定程度上緩下了石藥轉型的腳步。如今，同是傳統(tǒng)藥企轉型創(chuàng)新藥企的恒瑞，已有超過一半收入來自創(chuàng)新藥；而石藥的營收，許多還來自已經(jīng)或即將被集采的品種，近年受集采影響，收入增速和利潤率都在下降。‍

除了BD，石藥近年關于創(chuàng)新藥的大新聞，還有關于新諾威的資產(chǎn)騰挪：2023年起，石藥在A股上市的子公司新諾威增資并控股了巨石生物，而后又收購了石藥另一創(chuàng)新藥子公司百克生物，意在集中提高新諾威的市值。但前者效果明顯，后者“故技重施”卻收效甚微。

在業(yè)內(nèi)人士看來，石藥作如此“資產(chǎn)安排”是因為其在港股的市值較低——目前為550億港元左右，相比之下恒瑞在A股市值接近3000億人民幣。

與在A股上市的公司比較，在港股上市的大陸公司的認知度較低，加上資金量和流通性不足，市值一般也比較低。為此，石藥曾試圖回到A股，于2020年進行了上市輔導備案，但未果。業(yè)內(nèi)人士認為，監(jiān)管方面容易對石藥這類傳統(tǒng)藥企有銷售費用上的疑慮，因此在國內(nèi)上市比較難。

石藥創(chuàng)新（股票名稱：新諾威）年報顯示，2024年公司營收19.81億元，同比下降21.98%；凈利潤5372.63萬元，同比下降87.63%。

在集采和同行發(fā)展的壓力下，石藥的創(chuàng)新和BD都必須繼續(xù)。2024年12月，石藥與百濟神州達成合作，將自研的一個新型MAT2A抑制劑全球權益授權給百濟，首付款1.5億美元。

也是在這個月，前信達總裁劉勇軍從石藥集團執(zhí)行總裁和全球研發(fā)總裁職位上離職，在職時間僅三個月。自研、BD、攬才，石藥作出了許多努力，但出海和轉型不易，創(chuàng)新的路上，可能還將有許多暗礁等待積極出海的企業(yè)們。

參考文獻：

Jerry.Z. 石藥，遇到一個瓶頸[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/etpT3QhLXswrSTA2OcFhPw, 2025-02-27