半個月前，一則中國藥企挑戰(zhàn)跨國藥企重磅藥物的頭對頭試驗成功的消息發(fā)布。

3月9日，同源康醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布其自主研發(fā)的TY-959在對比奧希替尼作為一線治療EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移的關鍵II期臨床試驗中，主要研究終點即顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)達到了預期目的。

據(jù)此，同源康宣布TY-959頭對頭擊敗奧希替尼。

奧希替尼2024全球銷售額達到65.80億美元，是阿斯利康第二大暢銷藥?！邦^對頭擊敗大藥”意味著動搖大藥的主導地位，侵占其市場份額。本來，對這種王者量級藥物的“頭對頭挑戰(zhàn)”成功，算是全世界制藥界的重磅新聞。但“被擊敗”的阿斯利康向媒體回應稱，無法就現(xiàn)有信息給予反饋。這則新聞并未在業(yè)界激起多少浪花，反倒引起不少質(zhì)疑。

上一次有頭對頭成功的消息，還是康方生物PD/VEGFA雙抗在一項三期臨床中頭對頭擊敗K藥，相較于K藥顯著延長了患者PFS。消息發(fā)布當天，業(yè)界震動，康方生物的股價大幅上漲，盤中最高漲幅達到87.5%。

比起康方生物的廣受贊同，同源康的操作飽受質(zhì)疑，目前同源康宣布“頭對頭擊敗奧希替尼”的依據(jù)，只有EGFR肺癌腦轉(zhuǎn)移亞組顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)，沒有OS數(shù)據(jù)，病人數(shù)據(jù)量也不夠——缺少的數(shù)據(jù)需要通過大III期進行驗證。而且氘代技術自帶爭議，被認為是一種規(guī)避研發(fā)失敗風險、節(jié)省研發(fā)時間的“微創(chuàng)新”。

同源康發(fā)布這一消息，被認為有多種動機。沒有懸念，二級市場股價拉升。公告發(fā)布前一個交易日，股價提前拉升3.55%。公告發(fā)布第二天，正好是港股通標的正式調(diào)整，宜明昂科、來凱醫(yī)藥、科濟藥業(yè)、科笛、艾美疫苗、康寧杰瑞制藥6家創(chuàng)新藥公司被踢出港股通，唯一新調(diào)入港股通的創(chuàng)新藥企正是同源康，當天同源康股價上漲16.18%。

其次，試圖以II期數(shù)據(jù)申請附條件上市。同源康在公告里提到，公司計劃近期向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交NDA（新藥申請）上市申請，進一步推動TY-9591的商業(yè)化進程。

公告里特別強調(diào)了針對EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移適應癥的優(yōu)效性，同源康很有可能會申報肺癌腦轉(zhuǎn)移亞組的附條件獲批。

此前，迪哲藥業(yè)的舒沃替尼憑借“悟空6”II期注冊臨床試驗，在國內(nèi)獲批用于EGFR ex20ins突變亞型。強生EGFR/cMet雙抗憑借I期81例病人的單臂試驗獲得FDA加速批準上市。

港股也給出了態(tài)度，短暫的大漲之后是4天連跌，截至3月14日同源康股價回歸了公告發(fā)布前的水平。比起幾天內(nèi)大漲大跌的股價，同源康走進了港股通的舒適區(qū)——港股通半年調(diào)整一次，至少此后半年，同源康都會穩(wěn)穩(wěn)躺在港股通名單里。

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“氘”出一條捷徑

同源康此路有跡可循。

2023年，梯瓦制藥的“氘丁苯那嗪”刷新全球銷售額，晉升為10億美元品種。而“被氘”的丁苯那嗪早在2019年就被“氘丁苯那嗪”搶占了市場，后者占據(jù)超過70%的市場份額，成為亨廷頓癥的主流用藥。

氘丁苯那嗪在2017年獲FDA批準上市，是首個氘代藥物。氘代修飾就是將藥物分子中特定氫原子(H)替換成氘原子(D)。氫-氘交換不會改變藥物的任何其他生物學特性，如其形狀、大小或與靶點結合的能力。但理論上可以改善藥物分子在體內(nèi)吸收、分布、代謝的效果，降低給藥劑量或頻率，提高安全性并獲得更佳療效。

梯瓦制藥的氘丁苯那嗪確實顯著減緩代謝過程，其半衰期接近非氘代的2倍，給藥次數(shù)降低為一天兩次，而且副作用更小。

氘代修飾不僅是成藥性優(yōu)化的重要策略，也是突破化合物專利、規(guī)避新藥研發(fā)風險的手段，所以被視為一種創(chuàng)新的捷徑。梯瓦成功之后，更多藥企嘗試氘代技術，包括輝瑞、諾華、默克等大型跨國藥企巨頭。目前已經(jīng)上市的還有澤璟醫(yī)藥研發(fā)的氘代藥物多納非尼，以及BMS的 TYK2 抑制劑氘可來昔替尼。

也一些有希望的氘代藥物候選者被放棄。GSK曾引進過一款治療HIV的氘代藥物，因為擔心患者對它們產(chǎn)生耐藥性而放棄。到目前為止，氘化藥物的成功案例還都屬于個例。

氘代藥物的支持者承認存在這種技術路線許多陷阱。氘化藥物制造商Auspex的原科學創(chuàng)始人托馬斯·甘特（Thomas Gant）說，大多數(shù)合成化學家都不太了解氘化試劑或底物存在時的化學反應。

他說：“令人相當驚訝的是，許多大多數(shù)化學家認為不會對氫的位置產(chǎn)生影響的反應，實際上會導致相當多的氫自由基隨機化并四處游離。所以你進行這些反應時，預期它對你的氘代藥物沒有影響，但實際上，在某些情況下你會看到相當顯著的影響。這會使氘在分子中分散開來”，這樣你就不再擁有原始化合物了。

氘代修飾的方法也不一定完全規(guī)避專利風險。甘特是一家專門從事制藥和氘代（技術）的咨詢公司Recondite Falls Discovery的高管。他表示，氘代化合物被視為新的化學實體，可以申請專利。但他解釋說，要獲得專利，“你必須實際進行化學操作，制備出氘代化合物，展示光譜，展示氘摻入率，并展示生物學特性以證明可感知到的益處?！?/p>

江蘇瑞途律所合伙人王玉姣等人在評論“氘代魯索替尼美國專利無效案”時說到，“在現(xiàn)有技術未公開代謝位點的情況下，氘代藥物存在基于改善的藥物動力學性質(zhì)而具備創(chuàng)造性的可能性；而在現(xiàn)有技術公開了代謝位點的情況下，針對代謝位點進行氘代改進的氘代藥物，如何發(fā)現(xiàn)并證明氘代藥物“預料不到的技術效果”以使氘代藥物具有可專利性，應成為專利申請中關注的重點。”

如果真的把氘代當成捷徑，這條路便不是看起來那么好走的。

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同源康的“頭對頭挑戰(zhàn)”成色如何

同源康的定位是專注于開發(fā)用于癌癥治療的小分子靶向療法的公司。但創(chuàng)始人吳豫生過往經(jīng)歷里，關于腫瘤藥物研發(fā)的信息比較少。

吳豫生從2011年-2017年擔任泰基鴻諾醫(yī)藥（一家過去主要從事提供定制化醫(yī)藥中間體合成服務的公司）的董事長兼首席執(zhí)行官，更早之前在先靈葆雅擔任高級主任研究員，負責用于治療血栓、肥胖癥及阿爾茲海默病的新藥研發(fā)。

公司管線除了TY-9591，其他幾款在研藥物尚處在較早階段。這張保險牌成為支撐同源康市值的主要支柱。在招股書中，就強調(diào)TY-9591是通過對奧希替尼改良而來，強調(diào)相比于后者的優(yōu)勢。

同源康的融資之路一直很順利，2018年起5年內(nèi)累計融資達到9.487億元。但連年虧損加上對賭協(xié)議的壓力，讓同源康迫切尋求上市。

2024年8月20日，在創(chuàng)新藥仍舊面臨資本寒冬的情況下，同源康醫(yī)藥在港交所順利掛牌上市。如今不到一年，同源康已經(jīng)迫不及待兌現(xiàn)TY-9591的價值。

同源康的情況，可以和國內(nèi)另一家氘代藥物的制造商澤璟制藥進行對比。澤璟研發(fā)的多納非尼算是經(jīng)典肝癌靶向藥索拉非尼的氘代版本，也曾做出頭對頭擊敗索拉非尼的結果，取得了總生存期（OS）等臨床數(shù)據(jù)優(yōu)效。

作為首個國產(chǎn)氘代藥物，且是肝癌一線靶向藥，多納非尼當時受到的監(jiān)管標準比較高。在這種情況下，多納非尼憑借II期數(shù)據(jù)在2021年6月實現(xiàn)了附條件上市。

從市場格局來看，多納非尼上市的時候，索拉非尼正好在走下坡路。

2020年索拉非尼在國內(nèi)被宣告專利銷售額無效，2021年索拉非尼被列入集采，拜耳選擇棄標，一步步讓出市場份額。澤璟是吃到紅利的藥企之一，多納非尼銷售額慢慢爬升，2023年接近4億元，對澤璟這樣一家剛商業(yè)化的公司來說算是比較大的貢獻。

而TY-9591不管臨床設計，還是市場格局都不及多納非尼樂觀。目前TY-9591的II期試驗入組數(shù)太少，僅有iORR還不足以令人信服，“頭對頭擊敗奧希替尼”的自宣文案還有待商榷。

而且奧希替尼（阿斯利康）、翰森（阿美替尼）、艾力斯（伏美替尼）、貝達（貝福替尼）等三代EGFR TKI正處于當打之年，銷售逐年攀升。2024年，奧希替尼全球銷售額高達65.80億美元。

氘代藥物的理想情況是best in class，但如果最終沒有實現(xiàn)臨床優(yōu)效，只能成為fast follow。

期待TY-959III期數(shù)據(jù)維持頭對頭擊敗奧希替尼的結論。如若不然，一個biotech的fast follow很難擠進這場巨頭之戰(zhàn)。這也是為什么很多公司都具備氘代的技術手段，但是考慮到III期要頭對頭試驗，就放棄了這種產(chǎn)品思路。

TY-959的未來十分值得關注。因為如果“頭對頭擊敗巨頭”僅僅成為一種宣傳標語，沒有經(jīng)得住科學考證的內(nèi)核支撐，“頭對頭挑戰(zhàn)成功”終將成為一種諷刺。

參考文獻：

藥物分子氘代修飾方法研究進展.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2024, 55(11) .李嘉怡等

Deuterium switcheroo breathes life into old drugs .Bethany Halford.July 4, 2016

淺析氘代魯索替尼美國專利無效案——Case IPR2017-01256