異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療多種惡性及非惡性血液系統(tǒng)疾病的重要手段。然而，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的成功常常因急性移植物抗宿主病（aGVHD）這一危及生命的并發(fā)癥而蒙上陰影。高達(dá) 30%-50% 的發(fā)病率讓學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界苦尋破解之道。
而近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)簡(jiǎn)單、且?guī)缀趿愠杀镜母深A(yù)策略——只需調(diào)整干細(xì)胞輸注時(shí)間，就能顯著降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)病率和嚴(yán)重程度，并提高生存率。
2025年3月31日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授、朱小玉主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease 的研究論文。
該研究探索了優(yōu)化干細(xì)胞輸注時(shí)間預(yù)防急性移植物抗宿主?。╝GVHD）。結(jié)果顯示，在一天中的早些時(shí)候進(jìn)行干細(xì)胞輸注可能是一種簡(jiǎn)單卻具有變革性的預(yù)防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的干預(yù)措施。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：晝夜節(jié)律成免疫開(kāi)關(guān)
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建小鼠移植模型發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞輸注時(shí)間對(duì)小鼠的 aGVHD 發(fā)病情況影響顯著。具體來(lái)說(shuō)，在小鼠靜息期（ZT5，相當(dāng)于人類天黑后 5 小時(shí)）輸注，免疫風(fēng)暴劇烈，組織損傷嚴(yán)重，而在小鼠活躍期（ZT14，相當(dāng)于人類天亮后 2 小時(shí)）輸注，aGVHD 評(píng)分降低 40%，存活率提升 50%。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)人為打亂光照周期以及敲除核心節(jié)律基因 Per1/2，均導(dǎo)致小鼠失去去輸注時(shí)間的敏感性，這些結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)響應(yīng)存在精確的“時(shí)間窗口”，受生物鐘基因調(diào)控。
臨床驗(yàn)證：下午兩點(diǎn)是關(guān)鍵分界線
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)，單中心（204例）和多中心（543例）隊(duì)列研究顯示：
● 早輸注組（下午兩點(diǎn)前輸注）相比晚輸注組（下午兩點(diǎn)后輸注）的II-IV級(jí) aGVHD 發(fā)生率降低 45%（20.6% vs 38.3%）；
● 早輸注組的生存質(zhì)量提升，3年無(wú) GVHD 生存率提高 19%（52.9% vs 33.9%）；
● 早輸注組的造血恢復(fù)更快：中性粒細(xì)胞重建率100% vs 98.1%；
上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，無(wú)需額外藥物干預(yù)，僅調(diào)整干細(xì)胞輸注時(shí)間就能有效預(yù)防和降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。
機(jī)制解密：IL-1α的生物鐘密碼
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了上述發(fā)現(xiàn)背后的具體機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)分析了細(xì)胞因子水平在一天中的變化，結(jié)果顯示，清晨時(shí)免疫更溫和，身體在一天中剛蘇醒時(shí)，血清中包括 IL-1α 等細(xì)胞因子以及 CXCL10 等趨化因子濃度明顯降低，機(jī)體處于較弱的促炎環(huán)境。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL-1α 水平與 aGVHD 嚴(yán)重程度直接正相關(guān)。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示，中和 IL-1α 抗體可使 aGVHD 評(píng)分下降 30%。
臨床轉(zhuǎn)化：潛在應(yīng)用場(chǎng)景
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 在一天中的早些時(shí)候輸注干細(xì)胞，可降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)生率；
● 輸注時(shí)間帶來(lái)的影響取決于接受者的晝夜節(jié)律；
● 在輸注前，接受者的免疫環(huán)境在一天中的早些時(shí)候和晚些時(shí)候有所不同；
● 較高的 IL-1α 水平與更嚴(yán)重的 aGVHD 相關(guān)。
這項(xiàng)研究闡明了生物鐘通過(guò)調(diào)控先天免疫微環(huán)境影響獲得性免疫應(yīng)答，有望改寫(xiě)移植指南。且具有多種應(yīng)用前景：
優(yōu)化移植流程：建立“黃金時(shí)間窗”輸注標(biāo)準(zhǔn)；
個(gè)性化用藥：結(jié)合患者晝夜節(jié)律調(diào)整移植時(shí)間和用藥；
新型治療靶點(diǎn)：開(kāi)發(fā) IL-1α 抑制劑等時(shí)間特異性藥物；
改善器官移植結(jié)局：探索腎臟移植、肝臟移植中的時(shí)間效應(yīng)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)基于人類患者和小鼠模型的研究表明，干細(xì)胞輸注的晝夜節(jié)律決定了急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的發(fā)展。在一天中的早期輸注的患者表現(xiàn)出顯著更低的 aGVHD 發(fā)病率和嚴(yán)重程度，以及更高的生存率。該研究還觀察到細(xì)胞因子水平存在晝夜變化，尤其是 IL-1α，它控制著移植后供體 T 細(xì)胞反應(yīng)?；颊叩?IL-1α 水平與 aGVHD 的發(fā)展密切相關(guān)。此外，臨床前研究結(jié)果表明，給予 IL-1α 中和抗體可顯著減輕 aGVHD 并提高生存率。這些研究結(jié)果表明，在一天中的早些時(shí)候安排干細(xì)胞輸注，可能是一種簡(jiǎn)單卻具有變革性的預(yù)防急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的干預(yù)措施。
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生醫(yī)部及附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科占成教授和朱小玉主任醫(yī)師為論文共同通訊作者；侯熠文博士后（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)）、吳月博士 (中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué))、曹陽(yáng)主任醫(yī)師（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、胡曉霞主任醫(yī)師（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、孫于謙主任醫(yī)師（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、王紅美主任醫(yī)師（山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）為論文共同第一作者。其他作者還有中科大附屬第一醫(yī)院血液科湯寶林主任醫(yī)師、重慶醫(yī)科大學(xué)鞠大鵬教授、山西醫(yī)科大學(xué)鄔惟為教授等。北京生命科學(xué)研究所張二荃研究員、蘇州大學(xué)徐瓔教授、中國(guó)科大魏海明教授為該研究提供了大力支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00295-8
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