KRAS G12D突變被稱為癌癥治療的“頑固堡壘”，在胰腺癌、結(jié)直腸癌等高致死率腫瘤中占比超35%。然而，因其靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)難度極大，全球至今尚無(wú)相關(guān)藥物獲批上市。4月1日，海博為藥業(yè)宣布其口服KRAS G12D抑制劑HBW-012336首次獲批臨床，一舉突破口服生物利用度低、劑型限制等國(guó)際性難題。

　　圖源：CDE官網(wǎng)

　　三大突破！

　　2025 年 4 月 1 日，CDE 官網(wǎng)顯示，海博為藥業(yè)申報(bào)的 1 類新藥 HBW-012336 膠囊獲批臨床，用于攜帶 KRAS G12D 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，這是國(guó)內(nèi)首 款獲批臨床的口服 KRAS G12D 抑制劑，具有重大的里程碑意義。這款抑制劑究竟有何過(guò)人之處，能在競(jìng)爭(zhēng)激烈的抗癌藥物研發(fā)賽道中脫穎而出？下面將從三個(gè)關(guān)鍵突破點(diǎn)為大家詳細(xì)解讀。

　　在 HBW-012336 出現(xiàn)之前，市場(chǎng)上已有的 KRAS G12D 抑制劑大多為注射劑型。注射給藥不僅需要專業(yè)醫(yī)護(hù)人員操作，增加了醫(yī)療成本和時(shí)間成本，而且患者需要頻繁前往醫(yī)院或診所接受注射。而 HBW-012336 作為全球首 款口服劑型的 KRAS G12D 抑制劑，患者只需按照醫(yī)囑在家中按時(shí)服藥即可，大大提高了用藥的便捷性。這種給藥方式的變革，無(wú)疑為患者帶來(lái)了極大的便利，有望顯著提升患者的治療體驗(yàn)和依從性，讓更多患者能夠長(zhǎng)期、規(guī)范地接受治療。

　　臨床前研究是藥物研發(fā)的重要階段，其數(shù)據(jù)能夠?yàn)樗幬锏寞熜Ш桶踩蕴峁┏醪降淖C據(jù)。在多種小鼠移植瘤模型中，HBW-012336 表現(xiàn)出了令人矚目的抗腫瘤藥效。與同類候選藥 MRTX1133 相比，在同等劑量下，HBW-012336 的抑瘤效果顯著更優(yōu)。這意味著 HBW-012336 能夠更有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，為患者帶來(lái)更好的治療效果。

　　不僅如此，研究人員還在人結(jié)腸癌細(xì)胞 LS513 異種移植模型中，對(duì) HBW-012336 與西妥昔單抗的聯(lián)合使用效果進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用具有明顯的協(xié)同增效作用。這種聯(lián)合治療方案能夠從不同的作用機(jī)制出發(fā)，共同對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，為癌癥治療提供了新的策略和選擇，有望進(jìn)一步提高癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量。

　　藥物的安全性是臨床應(yīng)用中至關(guān)重要的因素。在單藥及重復(fù)給藥的毒理研究中，HBW-012336 均表現(xiàn)出了足夠的安全性，這為其后續(xù)的臨床研究和長(zhǎng)期用藥提供了有力的保障。患者在接受治療時(shí)，無(wú)需過(guò)度擔(dān)心藥物帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，能夠更加安心地接受治療。

　　KRAS G12D 抑制劑管線盤點(diǎn)

　　在 KRAS G12D 抑制劑的研發(fā)賽道上，全球眾多藥企展開(kāi)了激烈的角逐，呈現(xiàn)出百家爭(zhēng)鳴的態(tài)勢(shì)。目前，全球共有 26 款 KRAS G12D 抑制劑進(jìn)入臨床階段 ，它們代表了各國(guó)藥企在攻克這一癌癥難題上的決心和努力。

　　在眾多在研的 KRAS G12D 抑制劑中，恒瑞的 HRS-4642、艾欣達(dá)偉的 AST-001 以及 Silenseed 的 siG12D-LODER 處于領(lǐng)先地位，這三款藥物均已進(jìn)入臨床 II 期。

　　恒瑞醫(yī)藥的 HRS-4642 是一種新型、長(zhǎng)效、選擇性 KRAS G12D 抑制劑，它能夠特異性結(jié)合 KRAS G12D，進(jìn)而抑制下游 MEK、ERK 蛋白的磷酸化，發(fā)揮抗腫瘤作用。采用脂質(zhì)體包裹制成，具有靶向給藥，利用不同的滲透性和高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)來(lái)被動(dòng)地靶向腫瘤組織，以及可控的且持續(xù)進(jìn)行藥物釋放等特點(diǎn)。在 2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突變實(shí)體瘤患者的首次人體 I 期研究結(jié)果亮相 。研究顯示，未觀察到劑量限制性毒性（DLTs），未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）。13 例患者至少進(jìn)行了一次基線后評(píng)估，1 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受 200mg 治療有部分緩解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情穩(wěn)定，6 例（33.3%）靶病灶縮小，包括肺癌和結(jié)直腸癌 。

　　艾欣達(dá)偉的 AST-001 是首 創(chuàng)小分子新藥，可殺傷 AKR1C3 過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小或無(wú)影響。文獻(xiàn)顯示，在多達(dá) 15 種實(shí)體腫瘤和血液腫瘤中，特別是在多種抗藥性及難治的腫瘤細(xì)胞中，例如胰腺癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌中 AKR1C3 均有高度表達(dá)，大部分 KRAS 突變的腫瘤細(xì)胞中 AKR1C3 也高度表達(dá) 。其 I 期實(shí)體腫瘤的臨床研究是一項(xiàng)首次用于人體、開(kāi)放、劑量遞增的 I 期臨床研究，在多個(gè)臨床研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展。研究的主要目的為評(píng)估實(shí)體瘤受試者接受 AST-001 給藥的安全性和耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征、最大耐受劑量（MTD）和 Ⅱ 期臨床推薦劑量；次要目的為評(píng)估 AST-001 單藥治療惡性腫瘤的療效、AKR1C3 表達(dá)與療效之間的關(guān)系、AST-001 在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物譜 。該研究共完成 11 個(gè)劑量組的劑量探索，受試者整體耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性。在符合靶點(diǎn)要求的患者中疾病控制率達(dá)到 66.7%，客觀緩解率（ORR）為 33.3%，充分展現(xiàn)出 AST-001 廣譜抗腫瘤的特性，在 KRAS 突變的患者中也觀察到明確的抗癌效果 。

　　雖然這三款注射劑在臨床研究中展現(xiàn)出了一定的療效和安全性，但它們都依賴注射給藥，這在一定程度上限制了患者的使用便利性和治療體驗(yàn)。

　　在這樣的背景下，HBW-012336 以其口服劑型的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)脫穎而出，成為了 KRAS G12D 抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的一匹黑馬。作為國(guó)內(nèi)首個(gè) IND 獲批的口服 KRAS G12D 抑制劑，它直擊 “便捷治療” 的痛點(diǎn)，為患者提供了一種更為方便、舒適的治療選擇。正如前文所述，口服給藥方式極大地提高了患者的依從性，有望改善患者的治療效果和生活質(zhì)量。這一創(chuàng)新劑型的出現(xiàn)，不僅為患者帶來(lái)了新的希望，也為 KRAS G12D 抑制劑的研發(fā)開(kāi)辟了新的方向。

　　從國(guó)際格局來(lái)看，盡管全球有 26 款在研藥物，但僅有 3 款進(jìn)入 II 期，整體研發(fā)進(jìn)程仍面臨諸多挑戰(zhàn)。而在口服賽道上，HBW-012336 的出現(xiàn)填補(bǔ)了空白，為后續(xù)的研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和借鑒。目前，口服 KRAS G12D 抑制劑的研發(fā)仍處于早期階段，具有巨大的發(fā)展?jié)摿褪袌?chǎng)空間。

　　從實(shí)驗(yàn)室到臨床，HBW-012336 的 “破局” 之路

　　HBW-012336 從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的歷程，是一段充滿挑戰(zhàn)與突破的征程。KRAS 蛋白一直以來(lái)都是癌癥藥物研發(fā)領(lǐng)域的 “硬骨頭”，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表面光滑且缺乏明顯的藥物結(jié)合位點(diǎn)，這使得開(kāi)發(fā)能夠特異性靶向 KRAS 的藥物變得異常困難 。尤其是針對(duì) KRAS G12D 突變，由于其特殊的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，研發(fā)難度更是可想而知。

　　海博為藥業(yè)的科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)深入的研究和不懈的努力，成功設(shè)計(jì)出了 HBW-012336 。這款抑制劑通過(guò)獨(dú)特的高選擇性設(shè)計(jì)，能夠精準(zhǔn)地鎖定 KRAS G12D 突變，與突變位點(diǎn)特異性結(jié)合，從而阻斷 KRAS 蛋白的異常激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生存信號(hào)傳導(dǎo)。這種精準(zhǔn)的靶向策略，為攻克 KRAS G12D 突變難題提供了新的思路和方法。

　　在臨床前驗(yàn)證階段，HBW-012336 展現(xiàn)出了優(yōu)異的性能。在結(jié)腸癌、胰腺癌小鼠模型中，它展現(xiàn)出了令人驚嘆的抑瘤效果，抑瘤率超過(guò) 80%。這一數(shù)據(jù)表明，HBW-012336 能夠有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，為患者帶來(lái)顯著的生存獲益。而且，它還具有良好的劑量耐受性，在較高劑量下也不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這為臨床應(yīng)用提供了更大的安全空間。

　　盡管臨床前數(shù)據(jù)令人鼓舞，但從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化過(guò)程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。臨床環(huán)境與實(shí)驗(yàn)室條件存在差異，臨床療效能否復(fù)刻實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)仍是未知數(shù)。如何進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合療法，選擇最佳的聯(lián)合用藥方案，以提高治療效果和減少不良反應(yīng)，也是亟待解決的問(wèn)題。這些挑戰(zhàn)需要科研人員和臨床醫(yī)生共同努力，通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)和深入的研究來(lái)逐一攻克。期待在未來(lái)的 III 期臨床試驗(yàn)中，HBW-012336 能夠交出令人滿意的答卷，為 KRAS G12D 突變的癌癥患者帶來(lái)真正有效的治療方案。

　　未來(lái)可期

　　HBW-012336的臨床獲批，標(biāo)志著中國(guó)創(chuàng)新藥在KRAS靶點(diǎn)領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。其口服劑型的突破，不僅為患者免去頻繁注射之苦，更可能重塑全球KRAS G12D抑制劑的研發(fā)方向。盡管恒瑞等企業(yè)的注射劑暫居領(lǐng)先，但口服賽道的潛力已不容小覷。

　　參考資料：

　　1、CDE官網(wǎng)

　　2、海博為藥業(yè)官網(wǎng)