乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型，也是導致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。人表皮生長因子受體 2 陽性（HER2+）乳腺癌，約占所有乳腺癌病例的 15%-20%，其特征是 HER2 蛋白過度表達，且與腫瘤侵襲性強和預(yù)后不良相關(guān)。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）如同"生物導 彈"，通過抗體精準識別腫瘤細胞，進而釋放高效化療藥物殺傷腫瘤細胞。新一代 ADC 藥物 SHR-A1811（一款抗 HER2 ADC 藥物）雖顯著提升了療效，但仍有部分患者響應(yīng)不佳或產(chǎn)生副作用。因此，我們迫切需要療效相關(guān)生物標志物和預(yù)測工具來指導這些新型 ADC 藥物的精準應(yīng)用，避免 ADC 藥物“誤傷”健康組織，實現(xiàn)精準打擊。
2025年4月10日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏、江一舟、楊文濤、李俊杰等人在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer 的研究論文。
該研究通過 AI 模型結(jié)合腫瘤微環(huán)境空間特征，精準預(yù)測了新一代 ADC 藥物 SHR-A1811 在 HER2+ 乳腺癌新輔助治療中的效果，為乳腺癌的個性化治療提供了全新導航圖。
近年來，靶向 HER2 的治療手段取得了進展，例如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）以及抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），這些療法顯著改善了此類乳腺癌患者的治療效果，使其成為一種更易控制的乳腺癌亞型。
最近，新一代 ADC 藥物，通過優(yōu)化連接子（linker）和選擇有效載荷，進一步提高了其靶向特異性和治療效果。ADC 藥物的迅速發(fā)展和創(chuàng)新潛力凸顯了其在 HER2+ 乳腺癌未來治療中的關(guān)鍵作用。
為解決在 HER2+ 乳腺癌治療中精準使用新型抗 HER2 ADC 藥物的難題，研究團隊基于他們之前的 2 期 FASCINATE-N 臨床試驗中的 HER2+ 乳腺癌隊列開展了一項轉(zhuǎn)化研究。FASCINATE-N 試驗為優(yōu)化新輔助治療方案搭建了平臺，并為源自臨床試驗的轉(zhuǎn)化研究提供了長期、穩(wěn)定的支撐。FASCINATE-N 試驗的 HER2+ 乳腺癌隊列包括被隨機分組的患者，分別接受 8 個周期的 SHR-A1811 新輔助治療方案和 6 個周期的標準 PCbHP 治療方案。
臨床試驗已證實新型 ADC 藥物的有效性，以 T-DXd（一款抗 HER2 ADC 藥物）為例，其在 HER2+、HER2 低表達和 HER2 極低表達的腫瘤中均取得了顯著療效。然而，仍有相當數(shù)量的患者無法從該藥物的治療中獲益，而且這些 ADC 藥物存在“過度應(yīng)用”的潛在風險，這引發(fā)了對其不當使用的擔憂，可能會增加嚴重副作用的發(fā)生（例如使人衰弱的肺毒性）。因此，迫切需要與療效相關(guān)的生物標志物和預(yù)測工具來指導這些新型 ADC 藥物的精準應(yīng)用
SHR-A1811 是由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的第三代抗 HER2 ADC 藥物，由可裂解的連接子、曲妥珠單抗和新型拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑（SHR9265）三部分構(gòu)成，其藥物抗體比（DAR）為 5.7。
值得注意的是，在此前的研究中，SHR-A1811 對 HER2 表達的乳腺癌顯示出良好的療效，在晚期 HER2+ 乳腺癌中的客觀緩解率為 76.3%，在 HER2 低表達乳腺癌中的客觀緩解率為 60.4%，使其成為研究新型抗 HER2 ADC 藥物的理想方案。
在這項最新研究中，研究團隊旨在探究與新輔助 SHR-A1811 治療敏感性相關(guān)的獨特患者特征，以期指導這種新型抗 HER2 ADC 藥物的精準臨床應(yīng)用。為實現(xiàn)這一目標，研究團隊整合了臨床和生物學證據(jù)，利用了 bulk 測序數(shù)據(jù)，以及團隊已發(fā)表的算法處理計算病理學以及原位空間成像技術(shù)。
基于這些見解，研究團隊開發(fā)了一種臨床實用且易于解釋的基于人工智能（AI）的預(yù)測模型，用于預(yù)測 SHR-A1811 的療效，該模型也可外推至其他新型 HER2 靶向的 ADC 藥物。通過利用這種結(jié)構(gòu)化且全面的研究框架，研究團隊旨在優(yōu)化 SHR-A1811 的個性化治療策略，為 HER2+ 乳腺癌患者提供精準的治療指導。
研究團隊對 60 例接受 SHR-A1811 新輔助治療的患者進行多維度分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在激素受體（HR）陰性亞組中，更高比例和更多的免疫細胞（即腫瘤浸潤淋巴細胞）浸潤，特別是細胞毒性 T 細胞，與更好的治療反應(yīng)相關(guān)。在 HR 陽性亞組中，HER2 強陽性腫瘤細胞的緊密性和聚集性（而不是均勻分布）與較低的反應(yīng)率和 HER2-LUM 亞型（更接近于 HR+/HER2乳腺癌）有關(guān)。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊開發(fā)出了一種臨床級預(yù)測 AI 模型，整合三大維度：
臨床特征：腫瘤分期、激素受體狀態(tài)；
數(shù)字病理：HER2 表達模式、免疫/基質(zhì)細胞空間布局；
拓撲網(wǎng)絡(luò)：細胞間連接距離、細胞群結(jié)構(gòu)。
模型表現(xiàn)：在訓練集準確率為 95 %，真實世界驗證準確率為 86%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)評估。特異性驗證顯示，對非 ADC 治療方案（例如PCbHP）預(yù)測無效，彰顯技術(shù)獨特性。
因此，這款 AI 模型能夠根據(jù)臨床病理特征和病理圖像（無需基因檢測）即可預(yù)測 SHR-A1811 以及其他新型 ADC 藥物的新輔助治療反應(yīng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 基于空間的生物標志物可反映抗 HER2 ADC 藥物新輔助治療的反應(yīng)；
● 在激素受體陰性（HR-）乳腺癌中，腫瘤浸潤淋巴細胞（特別是細胞毒性 T 細胞）越多，與病理完全緩解（pCR）的相關(guān)性越強；
● HER2 強陽性腫瘤細胞聚集與 HR+ 乳腺癌患者未達病理完全緩解相關(guān)；
● AI 模型預(yù)測了新一代 ADC 藥物 SHR-A1811 在 HER2+ 乳腺癌新輔助治療中的獲益情況。
這項研究有望改寫 HER2+ 乳腺癌的治療范式，通過解碼腫瘤的空間生物學特征，讓乳腺從“粗放式治療”邁向“細胞級精準醫(yī)療”。未來結(jié)合術(shù)中快速檢測技術(shù)，有望實現(xiàn)治療方案的實時定制。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00118-7
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