摘要：雙特異性抗體（bsAbs）作為一種新型抗癌療法，能同時靶向兩種不同抗原，通過多種獨特機制發(fā)揮作用，為癌癥治療帶來新希望 。目前，部分 bsAbs 已獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和部分實體瘤的治療，但在臨床應(yīng)用中仍面臨毒性管理和耐藥等挑戰(zhàn) 。本文將詳細介紹 bsAbs 的設(shè)計原理、作用機制、臨床應(yīng)用現(xiàn)狀、局限性以及未來發(fā)展方向，旨在讓讀者全面了解這一領(lǐng)域的研究進展和應(yīng)用前景 。

一、雙特異性抗體：癌癥治療的新希望

癌癥嚴(yán)重威脅人類健康，傳統(tǒng)治療手段存在諸多局限 。雙特異性抗體（bsAbs）作為一種新型治療藥物，能同時瞄準(zhǔn)兩個不同的抗原或抗原表位，具有獨特的結(jié)構(gòu)和多樣的設(shè)計可能性，這使其作用機制豐富多樣，比如引導(dǎo)免疫細胞攻擊腫瘤細胞，或阻斷腫瘤相關(guān)的信號通路 。目前，已有 11 種 bsAbs 獲得監(jiān)管批準(zhǔn)用于癌癥治療，其中 7 種用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，4 種用于部分實體瘤，還有大量相關(guān)臨床試驗正在進行 。不過，在臨床使用過程中，bsAbs 也面臨著細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等不良反應(yīng)的挑戰(zhàn) 。接下來，我們深入了解一下 bsAbs 的具體情況 。

二、雙特異性抗體的設(shè)計奧秘

結(jié)構(gòu)優(yōu)化與功能調(diào)節(jié)：bsAbs 的設(shè)計靈感來源于內(nèi)源性二價抗體，目前主要分為基于 Fc 區(qū)域和基于片段的兩大類（原文 Figure 1 和 Figure 2，幫助讀者直觀理解內(nèi)源性抗體、單克隆抗體和雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)差異，以及 bsAbs 的不同設(shè)計類型） 。Fc 區(qū)域在抗體中負(fù)責(zé)介導(dǎo)效應(yīng)功能，但也可能引發(fā)一些不良影響 。因此，人們通過選擇不同的 IgG 亞類或進行氨基酸替換等方式來調(diào)整 Fc 區(qū)域的功能，以平衡其免疫激活和不良作用 。比如，選擇 IgG2 或 IgG4 亞類可以降低與 FcγR 的結(jié)合，減少非特異性免疫細胞激活；而去除或減少 Fc N - 聚糖中的核心巖藻糖，則能增強與 FcγRIIIa 的結(jié)合，提升 ADCC 活性 。

藥代動力學(xué)與半衰期優(yōu)化：bsAbs 的藥代動力學(xué)特性和半衰期對其療效有著重要影響 。基于 Fc 的 bsAbs 可以通過與新生兒 Fc 受體（FcRn）結(jié)合，實現(xiàn)抗體的循環(huán)利用，延長半衰期 。而基于片段的 bsAbs 雖然具有較高的組織滲透性，但半衰期較短 。為了解決這一問題，人們嘗試了多種方法，如對基于片段的 bsAbs 進行修飾，使其與其他分子融合，像與人類血清白蛋白融合，或者為經(jīng)典的 BiTEs 添加 Fc 區(qū)域，從而延長其在體內(nèi)的停留時間。

抗原結(jié)合價態(tài)的選擇：bsAbs 根據(jù)抗原結(jié)合位點的數(shù)量可分為對稱和不對稱兩種類型 。對稱 bsAbs 通常具有四價結(jié)構(gòu)，能平衡地靶向兩個抗原；不對稱 bsAbs 則提供了更靈活的靶向選擇，如 1 + 1 或 1 + 2 等不同的結(jié)合形式。選擇合適的抗原結(jié)合價態(tài)，有助于提高 bsAbs 對腫瘤細胞的靶向性和治療效果 。

降低 “脫靶毒性”：“on - target off - tumor” 毒性是 bsAbs 面臨的一個重要問題，即抗體與腫瘤細胞和正常組織上的抗原都結(jié)合，從而產(chǎn)生不良影響 。為了改善這一情況，研究人員通過優(yōu)化不同結(jié)合位點的特異性和親和力，使 bsAbs 更傾向于與腫瘤細胞結(jié)合 。例如，ABL503 通過同時靶向 PD - 1 和 4 - 1BB，降低了肝臟毒性；TG - 1801 對 CD19 和 CD47 的不同親和力設(shè)計，減少了對正常細胞的影響。此外，將 bsAbs 設(shè)計成在腫瘤微環(huán)境中激活的前藥，也是減少對健康組織影響的一種策略 。

三、雙特異性抗體的作用機制大揭秘

免疫細胞激活：雙特異性 T 細胞銜接器（TCEs）能夠同時結(jié)合 T 細胞和腫瘤細胞，激活 T 細胞，使其釋放穿孔素和顆粒酶，從而殺死腫瘤細胞 。此外，TCEs 還能引發(fā) T 細胞的增殖和遷移，重塑腫瘤微環(huán)境（TME）（原文 Figure 3，展示雙特異性 T 細胞銜接器等 bsAbs 的作用機制示意圖，幫助讀者理解 TCEs 如何發(fā)揮作用）。除了 T 細胞，自然殺傷（NK）細胞也能被雙特異性殺傷細胞銜接器（BiKEs）引導(dǎo)至腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用 。例如，AFM13（CD30xCD16A）在治療 CD30 + 淋巴瘤的臨床試驗中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性 。

免疫檢查點調(diào)節(jié)：免疫檢查點調(diào)節(jié)療法是癌癥治療的重要突破，但也存在一些問題 。雙特異性抗體可以同時阻斷兩個免疫檢查點受體，如 PD - 1 和 CTLA - 4，相比于單克隆抗體組合，它能更精準(zhǔn)地靶向腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時減少 “脫靶” 毒性 。例如，volrustomig 和 cadonilimab 都能優(yōu)先靶向共表達 PD - 1 和 CTLA - 4 的 TILs 。此外，bsAbs 還可以結(jié)合共刺激受體，進一步激活 T 細胞，但如何控制 T 細胞的激活程度，使其在安全有效的范圍內(nèi)，仍是一個挑戰(zhàn) 。

信號通路阻斷：bsAbs 可以通過阻斷腫瘤細胞的關(guān)鍵信號通路來抑制腫瘤生長 。它們可以同時靶向兩個不同的抗原或同一抗原的不同區(qū)域，阻止受體 - 配體相互作用，促進受體內(nèi)化和降解，從而抑制下游信號傳導(dǎo) 。比如，amivantamab 通過阻斷 EGFR 和 cMET 信號通路，有效治療 EGFR 突變的非小細胞肺癌；zanidatamab 則通過同時靶向 HER2 的不同結(jié)構(gòu)域，抑制 HER2 信號傳導(dǎo)，展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性 。

四、雙特異性抗體的臨床應(yīng)用成果

血液系統(tǒng)惡性腫瘤：在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，bsAbs 取得了顯著的成效 。以急性淋巴細胞白血?。ˋLL）為例，blinatumomab 在治療復(fù)發(fā) / 難治性 B 細胞 ALL 方面表現(xiàn)出色，不僅在成人和兒童患者中都有較高的完全緩解率，還獲得了 FDA 的多項批準(zhǔn)，用于不同階段的 ALL 治療 。在 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B - NHL）的治療中，glofitamab、epcoritamab 和 mosunetuzumab 等針對 CD20 的 TCEs，在復(fù)發(fā) / 難治性患者中展現(xiàn)出良好的療效，顯著提高了完全緩解率 。對于多發(fā)性骨髓瘤（MM），teclistamab、elranatamab 和 talquetamab 等靶向特定抗原的 bsAbs，為復(fù)發(fā) / 難治性患者帶來了新的希望，延長了患者的無進展生存期和總生存期（原文中相關(guān)表格，如 Table 1，展示這些 bsAbs 在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括批準(zhǔn)時間、適應(yīng)癥、臨床試驗結(jié)果等，讓讀者更直觀地了解其療效）。

實體腫瘤：盡管在實體腫瘤的治療中，bsAbs 面臨著更多挑戰(zhàn)，但也取得了一些突破 。tebentafusp 是一種針對葡萄膜黑色素瘤的 ImmTAC 分子，它的出現(xiàn)為這種對傳統(tǒng)免疫治療耐藥的腫瘤提供了新的治療選擇，顯著延長了患者的總生存期 。amivantamab 獲批用于治療 EGFRex20ins 非小細胞肺癌，tarlatamab 則被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā) / 難治性廣泛期小細胞肺癌，它們在臨床試驗中都展現(xiàn)出了一定的療效 。此外，還有許多針對不同實體腫瘤抗原的 bsAbs 正在研發(fā)中，如針對 HER2、CLDN18.2 等抗原的藥物，為未來實體腫瘤的治療帶來了新的希望 。

五、雙特異性抗體面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略

毒性反應(yīng)：細胞因子釋放綜合征（CRS）是 bsAbs 治療中常見的不良反應(yīng)，它是由于免疫細胞過度激活，導(dǎo)致促炎細胞因子大量釋放引起的 。癥狀輕重不一，嚴(yán)重時可能危及生命 。目前，臨床上主要通過密切監(jiān)測、支持治療和使用抗炎藥物（如 tocilizumab）來管理 CRS 。免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）也是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其發(fā)病機制與免疫細胞激活和細胞因子釋放有關(guān)，癥狀包括震顫、失語等，嚴(yán)重時可進展為譫妄、癲癇甚至昏迷。ICANS 的管理主要依靠密切監(jiān)測和支持治療，皮質(zhì)類固醇激素是常用的治療藥物 。輸液相關(guān)反應(yīng)（IRRs）通常在輸液過程中或輸液后短時間內(nèi)出現(xiàn)，癥狀多樣，可輕可重 。通過調(diào)整輸液速度、預(yù)先使用藥物（如抗組胺藥、類固醇等）等方法可以減少 IRRs 的發(fā)生 。此外，使用 bsAbs 治療還可能增加機會性感染的風(fēng)險，尤其是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，這與患者自身免疫狀態(tài)、bsAbs 的 “脫靶” 效應(yīng)以及聯(lián)合治療等因素有關(guān)，需要加強監(jiān)測和預(yù)防。

耐藥機制：目前對 bsAbs 耐藥機制的了解主要來自 TCEs 相關(guān)研究。免疫檢查點蛋白的上調(diào)是潛在的耐藥機制之一，例如在急性髓系白血?。ˋML）細胞系中，PD - L1 和 PD - L2 的表達上調(diào)會降低 AMG 330 的細胞毒性 。腫瘤細胞表面靶抗原表達的下調(diào)或丟失也會導(dǎo)致耐藥，如部分接受 blinatumomab 治療的患者會出現(xiàn) CD19 表達缺失 。此外，MHC - I 下調(diào)或 IFN - γ 信號通路受損也可能與耐藥有關(guān) 。同時，機體產(chǎn)生的抗藥物抗體（ADAs）會與 bsAbs 結(jié)合，影響其療效，甚至可能引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng) 。

應(yīng)對策略：為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，研究人員在不斷探索新的方法 。在優(yōu)化 bsAbs 設(shè)計方面，通過創(chuàng)新的工程技術(shù)，如開發(fā)多特異性抗體、引入新的抗原靶點等，可以提高 bsAbs 的療效和特異性，減少 “脫靶” 毒性 。在聯(lián)合治療策略上，將 bsAbs 與化療、抗體 - 藥物偶聯(lián)物（ADCs）等聯(lián)合使用，有望發(fā)揮協(xié)同作用，克服耐藥性 。此外，利用計算和人工智能技術(shù)輔助 bsAbs 的研發(fā)，可以加速新型 bsAbs 的開發(fā)和臨床應(yīng)用。

六、總結(jié)與展望

雙特異性抗體在癌癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，尤其是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成效 。然而，在實體腫瘤治療方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如抗原表達異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等 。未來，需要進一步優(yōu)化 bsAbs 的設(shè)計和生產(chǎn)工藝，深入了解其作用機制和耐藥機制，探索更有效的聯(lián)合治療方案 。同時，利用先進的技術(shù)手段，如計算和人工智能技術(shù)，將有助于加速 bsAbs 的研發(fā)和臨床應(yīng)用，為癌癥患者帶來更多的治療選擇和更好的治療效果 。