摘要：自1986 年首個(gè)單克隆抗體（mAb）獲批以來(lái)，其治療開(kāi)發(fā)和藥物生產(chǎn)工藝不斷演進(jìn)。本文將這一發(fā)展歷程劃分為三個(gè)階段，并對(duì)未來(lái)趨勢(shì)進(jìn)行展望。生產(chǎn)培養(yǎng)滴度、生物反應(yīng)器生產(chǎn)規(guī)模不斷提升，大規(guī)模合同制造設(shè)施的涌現(xiàn)，有望改善單克隆抗體療法的全球可及性，并拓展其治療適應(yīng)癥 。

一、引言：?jiǎn)慰寺】贵w療法發(fā)展歷程概述

單克隆抗體療法的發(fā)展歷程可分為多個(gè)階段，每個(gè)階段都在時(shí)間、生產(chǎn)培養(yǎng)滴度、產(chǎn)品最大需求、獲批數(shù)量和商業(yè)銷售額等方面呈現(xiàn)出不同特點(diǎn)（原文 Table 1，展示四個(gè)階段的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，幫助讀者直觀了解各階段差異） 。這些變化反映了技術(shù)的進(jìn)步和行業(yè)的發(fā)展，對(duì)未來(lái)單克隆抗體療法的研發(fā)、生產(chǎn)以及患者的治療都有著重要影響。

二、起源故事（1975 - 1998 年）

1975 年，科勒和米爾斯坦成功制備出單克隆抗體，這一成果為生物制藥領(lǐng)域帶來(lái)了革命性變化，并在 1984 年獲得諾貝爾獎(jiǎng) 。1986 年，首個(gè)用于人體的單克隆抗體 Orthoclone OKT3 獲批，用于治療腎移植患者的排異反應(yīng)，但其生產(chǎn)方式較為原始，使用在小鼠腹腔中培養(yǎng)的雜交瘤細(xì)胞。隨后，重組 DNA 技術(shù)的出現(xiàn)，使得哺乳動(dòng)物細(xì)胞系用于生產(chǎn)抗體成為可能，如 1997 年上市的 Rituxan（利妥昔單抗），它是在 Chinese hamster ovary（CHO）細(xì)胞系中生產(chǎn)的嵌合抗體，生產(chǎn)規(guī)模在當(dāng)時(shí)十分可觀。這一時(shí)期，單克隆抗體的研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，比如鼠源單克隆抗體在人體臨床研究中常因患者產(chǎn)生抗藥抗體而失敗，后來(lái)逐漸發(fā)展出的嵌合、人源化和全人源序列抗體，才逐步解決了這一問(wèn)題。同時(shí)，關(guān)于單克隆抗體純化過(guò)程中是否使用 Protein A 樹(shù)脂存在爭(zhēng)議，Rituxan 獲批后，其極低的 Protein A 殘留水平為該技術(shù)的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ) 。此外，Enbrel（依那西普）的商業(yè)化供應(yīng)挑戰(zhàn)也給行業(yè)帶來(lái)了深刻教訓(xùn)，促使創(chuàng)新公司加大對(duì) CHO 細(xì)胞生產(chǎn)設(shè)施的投資 。

三、成熟與規(guī)?；A段（1999 - 2019 年）

這一時(shí)期，單克隆抗體治療領(lǐng)域在全球范圍內(nèi)不斷拓展，許多創(chuàng)新公司和合同制造組織（CMO）建立了平臺(tái)化制造工藝 。生產(chǎn)滴度、設(shè)施產(chǎn)能和產(chǎn)品需求都顯著增長(zhǎng)，Enbrel、Rituxan、Herceptin（曲妥珠單抗）、Humira（阿達(dá)木單抗）和 Avastin（貝伐單抗）等重磅產(chǎn)品相繼問(wèn)世，年銷售額高達(dá) 10 億 - 20 億美元，推動(dòng)眾多生物制藥公司加大對(duì)單克隆抗體制造技術(shù)的投資。行業(yè)逐漸形成了一套較為成熟的藥物生產(chǎn)平臺(tái)：采用補(bǔ)料分批式 CHO 細(xì)胞培養(yǎng)，通過(guò)離心澄清、Protein A 捕獲，再經(jīng)過(guò)一到兩步精制色譜步驟和病毒過(guò)濾，最后進(jìn)行超濾和透析，以確保產(chǎn)品的病毒安全性，并完成濃縮和配方制備 。早期，人們?cè)鴵?dān)憂生產(chǎn)培養(yǎng)滴度的提高會(huì)導(dǎo)致純化過(guò)程出現(xiàn)瓶頸，但實(shí)踐證明，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行簡(jiǎn)單調(diào)整，如增加捕獲中間工藝池的罐體體積或循環(huán)色譜步驟，就能解決這一問(wèn)題。隨著對(duì)大規(guī)模 CHO 細(xì)胞培養(yǎng)工藝信心的增強(qiáng)，新制造工廠的設(shè)計(jì)也在不斷演進(jìn)，通常配備 12 - 25kL 的生物反應(yīng)器，多個(gè)生物反應(yīng)器搭配下游的兩個(gè)純化生產(chǎn)線，以便同時(shí)生產(chǎn)多種產(chǎn)品或緩解單一產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)的瓶頸問(wèn)題 。

四、新冠時(shí)期的經(jīng)驗(yàn)（2020 - 2023 年）

新冠疫情期間，單克隆抗體療法的研發(fā)和生產(chǎn)迅速轉(zhuǎn)向應(yīng)對(duì)疫情需求 。眾多公司和 CMO / 創(chuàng)新合作伙伴紛紛生產(chǎn)用于治療或預(yù)防新冠的單克隆抗體，據(jù)估計(jì)，單一產(chǎn)品的年產(chǎn)量可達(dá) 2 - 8 噸，所有產(chǎn)品的總產(chǎn)量超過(guò) 30 噸。這一時(shí)期的生產(chǎn)培養(yǎng)滴度得益于 2010 年代先進(jìn)的細(xì)胞系開(kāi)發(fā)和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，達(dá)到了較高水平 。疫情對(duì)單克隆抗體的開(kāi)發(fā)和制造過(guò)程產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，強(qiáng)化了一些關(guān)鍵的藥物生產(chǎn)目標(biāo)，如工藝的可移植性、簡(jiǎn)單性，以及藥物生產(chǎn)和原材料供應(yīng)商的雙源供應(yīng) 。多個(gè)單克隆抗體迅速獲批用于新冠治療和預(yù)防，這不僅證明了單克隆抗體療法對(duì)患者的低風(fēng)險(xiǎn)，也為未來(lái)該類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)提供了有力支持 。然而，面對(duì)疫情，也有人提出重新審視單克隆抗體制造技術(shù)的需求。雖然新冠單克隆抗體的快速授權(quán)和大規(guī)模供應(yīng)證明了傳統(tǒng)制造技術(shù)的有效性，但仍有部分組織嘗試開(kāi)發(fā)新的制造技術(shù) 。不過(guò)，從規(guī)模經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)看，大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)施在成本和產(chǎn)能上具有明顯優(yōu)勢(shì)，分布式小規(guī)模制造設(shè)施在質(zhì)量保證、監(jiān)管管理和供應(yīng)鏈平衡方面存在挑戰(zhàn) 。未來(lái)若再出現(xiàn)類似疫情，遵循新冠應(yīng)對(duì)的先例，利用現(xiàn)有的傳統(tǒng)先進(jìn)技術(shù)和多家公司的制造設(shè)施，仍是快速滿足大量單克隆抗體需求的有效方式 。

五、拓展單克隆抗體的未來(lái)（2024 - ？）

展望未來(lái)，單克隆抗體療法有望開(kāi)拓新的治療領(lǐng)域，并擴(kuò)大在發(fā)展中國(guó)家的可及性 。預(yù)計(jì)未來(lái)的生產(chǎn)培養(yǎng)滴度可達(dá) 8g/L 以上，這得益于細(xì)胞系開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)培養(yǎng)基平臺(tái)的持續(xù)優(yōu)化 。目前，多家具有大規(guī)模藥物生產(chǎn)能力的 CMO 正在擴(kuò)建，這使得創(chuàng)新公司未來(lái)可能無(wú)需巨額投資建設(shè)內(nèi)部生產(chǎn)設(shè)施 。例如，一些大型 CMO 或許能在一兩年內(nèi)生產(chǎn)出 100 - 1000 萬(wàn)劑重磅單克隆抗體產(chǎn)品 。這種產(chǎn)能的提升為單克隆抗體療法帶來(lái)了新機(jī)遇 。一方面，創(chuàng)新公司有信心涉足高劑量慢性治療領(lǐng)域，如阿爾茨海默病的治療，也開(kāi)始考慮預(yù)防偏頭痛、治療高膽固醇血癥等新的適應(yīng)癥 。另一方面，較低的生產(chǎn)成本可能促使創(chuàng)新公司考慮價(jià)格較低但仍有利潤(rùn)空間的產(chǎn)品，例如用于預(yù)防瘧疾、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感和艾滋病等傳染病的單克隆抗體 。為了進(jìn)一步提高全球醫(yī)療可及性，特別是在低收入和中等收入國(guó)家（LMICs），需要降低成本并優(yōu)化給藥方式 ?？梢酝ㄟ^(guò)工程改造單克隆抗體，如提高 Fv 結(jié)構(gòu)域的親和力、突變 Fc 結(jié)構(gòu)域延長(zhǎng)半衰期、調(diào)整效應(yīng)子功能等方式降低劑量和給藥頻率 。同時(shí)，應(yīng)采用皮下或肌肉注射等更適合 LMICs 的給藥途徑，并確保產(chǎn)品在低注射體積下具有良好的穩(wěn)定性和低粘度 。此外，一種可行的制造和供應(yīng)策略是建立由大型 CMO 管理的集中式大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)施，為多個(gè)組織生產(chǎn)單克隆抗體，包括已有的產(chǎn)品仿制藥，儲(chǔ)備應(yīng)對(duì)疫情的藥品，并能快速切換生產(chǎn)應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)病原體的產(chǎn)品 。這種設(shè)施在疫情期間將發(fā)揮重要作用，且產(chǎn)品可采用 “成本加成” 的銷售模式，減少創(chuàng)新公司的利潤(rùn)訴求，以提高產(chǎn)品在全球的可及性 。

六、總結(jié)

自首個(gè)單克隆抗體獲批近 40 年來(lái)，其開(kāi)發(fā)和制造取得了巨大進(jìn)步 。生產(chǎn)培養(yǎng)滴度的提高、上下游工藝平臺(tái)的持續(xù)優(yōu)化以及全球制造能力的擴(kuò)張，為單克隆抗體療法開(kāi)拓新領(lǐng)域和提高全球可及性提供了機(jī)遇 。未來(lái)，通過(guò)非政府組織和全球醫(yī)療資助機(jī)構(gòu)的合作，借助大型 CMO 的力量，有望進(jìn)一步推動(dòng)單克隆抗體療法的發(fā)展，特別是在應(yīng)對(duì)全球性公共衛(wèi)生事件和滿足 LMICs 的醫(yī)療需求方面 。