朊蛋白（Prion Protein，PrP）存在兩種形式——正確折疊的 PrPC 和錯誤折疊的 PrPSC，PrPC 主要參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶形成等生物學(xué)過程，而 PrPSC 則會導(dǎo)致瘋牛病、克雅氏病等朊病毒病。
PrPC 主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但在腎功能不全患者的血液和尿液中也有檢測到。然而，PrPC 在腎病發(fā)展中的作用尚未得到探索。
2025年4月16日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎病中心聶靜團隊與天津醫(yī)科大學(xué)陳宇鵬團隊合作，在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Condensation of cellular prion protein promotes renal fibrosis through the TBK1-IRF3 signaling axis 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腎臟 PrPC 蛋白水平在慢性腎?。–KD）患者及小鼠模型中均顯著升高，該蛋白可通過相分離機制激活 TBK1-IRF3 信號軸，促進腎臟纖維進展。TBK1 抑制劑 Amlexanox 能夠有效減緩疾病的發(fā)展，可作為腎臟纖維化的潛在治療藥物。
定位細胞型朊蛋白：封面圖片展示了單側(cè)輸尿管梗阻的小鼠近端腎小管上皮細胞（綠色）內(nèi)的細胞型朊蛋白（PrPC，紅色），藍色為細胞核。該研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者近端腎小管中 PrPC 表達上調(diào)，進而通過相分離形成凝聚物，激活促炎信號級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)近端腎小管上皮細胞和成纖維細胞的促纖維化反應(yīng)，從而揭示了 PrPC 促進慢性腎病的機制。
慢性腎臟?。–KD）是全球性重要公共衛(wèi)生問題，有著較高的發(fā)病率和死亡率。腎臟纖維化是 CKD 進展至終末期腎衰竭的共同途徑，其主要特征包括細胞外基質(zhì)異常沉積，腎小管萎縮，間質(zhì)慢性炎癥等。盡管對腎臟纖維化的發(fā)病及機制已有廣泛研究，臨床上仍缺乏有效的治療靶點及藥物。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，慢性腎病（CKD）患者腎活檢中的纖維化腎損傷區(qū)域中 PrPC 表達上調(diào)，主要在近端腎小管上皮細胞（PTEC）中。此外，在慢性腎病患者中，腎臟中 PrPC 的表達與腎衰竭的嚴重程度以及估算腎小球濾過率的下降呈正相關(guān)。
在小鼠中，特異性敲除腎小管中的 PrPC 可減輕由單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）或單側(cè)缺血再灌注損傷（UIRI）所誘導(dǎo)的腎纖維化。
從機制上來說，PrPC 通過 TGFβ1-Smad3 信號通路而上調(diào)。PrPC 通過其液-液相分離（LLPS）的能力激活了 TBK1-IRF3 信號通路，從而促進了 PTEC 和成纖維細胞的促纖維化反應(yīng)。
在腎纖維化發(fā)生之前（在單側(cè)輸尿管梗阻和缺血再灌注損傷模型中）或發(fā)生之后（在腺嘌呤和馬兜鈴酸誘導(dǎo)的慢性腎病模型中）用，使用美國 FDA 批準的 TBK1 抑制劑氨來呫諾（Amlexanox）治療小鼠，可減輕腎纖維化的惡化和腎功能的下降。
總的來說，這項研究揭示了 PrPC 的相分離在腎纖維化中的作用機制，并支持進一步研究 PrPC-TBK1-IRF3 信號軸作為慢性腎病（CKD）的潛在治療靶點。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎病中心聶靜教授、天津醫(yī)科大學(xué)表觀遺傳學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心陳宇鵬教授為論文通訊作者。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院博士研究生龍?zhí)短?、馬圓媛，天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生陸玉妹、宋艷東為該論文第一作者。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj9095
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