免疫系統(tǒng)能夠通過代謝重編程靈活應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境的壓力與刺激。巨噬細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在執(zhí)行免疫功能時(shí)高度依賴特定的代謝重編程。盡管越來(lái)越多的研究提示某些代謝改變可能會(huì)影響巨噬細(xì)胞的功能，盡管最近發(fā)現(xiàn)某些代謝途徑的改變可影響巨噬細(xì)胞的功能，但代謝重塑的實(shí)現(xiàn)和調(diào)節(jié)機(jī)制（決定巨噬細(xì)胞的干擾素應(yīng)答）在很大程度上仍未探索。
2025年4月18日，清華大學(xué)江鵬團(tuán)隊(duì)在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：Metabolic remodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinate shunt in macrophages as an antiviral defence 的研究論文。
巨噬細(xì)胞在應(yīng)對(duì)各種刺激時(shí)發(fā)揮效應(yīng)功能的基礎(chǔ)是代謝重塑，但其中涉及的機(jī)制尚不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，病毒感染引發(fā)的炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中的尿素循環(huán)和三羧酸循環(huán)代謝發(fā)生協(xié)同重編程，從而形成一個(gè)被稱為天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate，AAS）旁路的閉環(huán)代謝通路。
通過 RNA 測(cè)序、無(wú)偏代謝組學(xué)和穩(wěn)定同位素示蹤，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，該旁路由胞質(zhì)中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驅(qū)動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)延胡索酸（fumarate）生成，并增強(qiáng)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)表明，敲除 ASS1 會(huì)顯著降低細(xì)胞內(nèi)延胡索酸水平，抑制干擾素-β（IFN-β）的表達(dá)，并削弱線粒體呼吸功能。
值得注意的是，病毒感染或外源性補(bǔ)充延胡索酸酯可通過促進(jìn)線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體（RIG-I-like receptor）信號(hào)通路，從而增強(qiáng) IFN-β 的生成。除了水皰性口炎病毒（VSV）外，仙臺(tái)病毒和甲型流感病毒也能產(chǎn)生這些作用。此外，感染埃博拉病毒的患者體內(nèi) ASS1 表達(dá)增加，而 ASS1 缺陷型小鼠在感染水皰性口炎病毒時(shí)，其巨噬細(xì)胞的干擾素反應(yīng)受到抑制。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了早期病毒感染誘導(dǎo)的由 ASS1 驅(qū)動(dòng)的 AAS 旁路是巨噬細(xì)胞中延胡索酸的重要來(lái)源，明確了其在調(diào)控抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵作用，為代謝干預(yù)調(diào)節(jié)免疫功能提供了潛在靶點(diǎn)。
病毒感染誘導(dǎo)的代謝重編程合成延胡索酸提高抗病毒天然免疫反應(yīng)
清華大學(xué)生命學(xué)院博士后夏文君、毛優(yōu)翔和2023級(jí)博士研究生夏子言為論文共同第一作者，江鵬副教授為通訊作者。此外，該研究還得到了王海峰副教授（清華大學(xué)）、程功教授（清華大學(xué)）、張從剛副教授（清華大學(xué)）、游富平研究員（北京大學(xué)）的大力支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41564-025-01985-x
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