上周（4月30日），為期六天的AACR（美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)）年會(huì)在芝加哥閉幕。作為領(lǐng)域內(nèi)最重要的展示平臺(tái)和交流機(jī)會(huì)，來(lái)自中國(guó)的參會(huì)者給出了足夠高的關(guān)注。

“每年AACR來(lái)自中國(guó)的參會(huì)者都越來(lái)越多，但今年和去年相比，感覺(jué)是爆發(fā)式的增長(zhǎng)。亞洲面孔充斥了各種場(chǎng)合，尤其是一些我們擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，比如ADC。”一名參會(huì)多年的行業(yè)人士說(shuō)到。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，這次來(lái)參會(huì)的中國(guó)藥企有111家，設(shè)計(jì)創(chuàng)新藥246款；其中ADC就有86款，占比35%。

其中不少公司，已經(jīng)在今年的JPM上有過(guò)亮相。但AACR和JPM、ASCO的側(cè)重點(diǎn)略有不同，因此參會(huì)目的也不同?！?strong>在JPM上，投資者是主角。公司的團(tuán)隊(duì)也是希望能拿到合作和資金。而AACR和ASCO則更偏向科研：其中AACR上來(lái)自公司的研發(fā)人員比較多，而ASCO來(lái)的臨床醫(yī)生會(huì)比較多。”

“所以和JPM相比，AACR的會(huì)間談話(huà)都是有點(diǎn)nerd的?！鄙鲜鋈耸空{(diào)侃道，“氛圍上有細(xì)微的差別。在JPM上大家身上多少帶著些任務(wù)，但是來(lái)AACR就感覺(jué)就是純粹來(lái)上學(xué)的，聊天的都是同學(xué)。”

隨著今年國(guó)內(nèi)資本環(huán)境沒(méi)有明顯轉(zhuǎn)好，而出海的口子卻越擴(kuò)越大，因此，在學(xué)術(shù)展示和交流之外，參會(huì)企業(yè)也會(huì)尤其留心兩類(lèi)信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管線(xiàn)的競(jìng)品數(shù)據(jù)。

“有些公司會(huì)選擇在JPM上接觸MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比較成熟的管線(xiàn)；而在AACR上，你能看到這些MNC又有什么新方向?？赡軘?shù)據(jù)的不確定性還很高，但這正是可以合作的地方?！币幻诿拦ぷ鞯腂D說(shuō)到。

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來(lái)自MNC的消息

由于AACR是很多新藥和新療法首次亮相的舞臺(tái)，因此展出內(nèi)容以早中期臨床分析為主。其中不少展現(xiàn)出令人驚艷的潛力，但由于距離成功還有一段距離，因此外界關(guān)注度一般。但不可否認(rèn)的是，它們提示了未來(lái)行業(yè)的可能性。

比如來(lái)自勃林格殷格翰的HER2突變NSCLC新藥 Zongertinib，在這次大會(huì)上就受到了很大關(guān)注。這是一種TKI類(lèi)藥物，最新公布的三期臨床數(shù)據(jù)極其樂(lè)觀：ORR高達(dá)71%，為該亞型癌癥中前所未有的高水平。

要知道，上一個(gè)同適應(yīng)癥新藥Enhertu在去年的全球銷(xiāo)售額達(dá)到了37.54億美元。這說(shuō)明雖然針對(duì)HER2這一靶點(diǎn)的研究已經(jīng)不算新鮮，但其可能帶來(lái)的商業(yè)價(jià)值還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未飽和。而Enhertu的ORR為50%左右，僅這一點(diǎn)而言Zongertinib就表現(xiàn)出很大的潛能。

同時(shí)，Zongertinib 的給藥方式為口服，和注射的Enhertu相比依從性更好。“單就這一個(gè)適應(yīng)癥而言，Zongertinib未來(lái)成為標(biāo)準(zhǔn)療法的可能性很大。但是技術(shù)手段不同，TKI對(duì)突變位點(diǎn)的要求更高，所以不太適合跨癌種。”

另一款引發(fā)重點(diǎn)討論的新藥是來(lái)自GSK的Jemperli。年會(huì)上，GSK主要展示了這款PD-1單抗的最新治療數(shù)據(jù)：在治療103名dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者時(shí)，84名出現(xiàn)臨床完全緩解，即沒(méi)有癌癥跡象，而其中82名患者未接受手術(shù)。

這項(xiàng)研究之所以重要，是因?yàn)樗o予了一種可能性：未來(lái)的癌癥治療，患者不需要手術(shù)、化療或放療，可以實(shí)現(xiàn)器官保留。紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究負(fù)責(zé)人也對(duì)這項(xiàng)研究高度評(píng)價(jià)：如果在更大規(guī)模的試驗(yàn)中證實(shí)這一結(jié)果，單獨(dú)使用免疫療法是完全可能實(shí)現(xiàn)的。

因此，盡管dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌屬于小適應(yīng)癥，但它提示了免疫治療在“完全治愈”和“替代入侵式治療”上存在很大發(fā)展空間，或許會(huì)顛覆目前局部癌癥的治療模式。

K藥也帶來(lái)了一些新鮮的適應(yīng)癥。比如Keynote-689這項(xiàng)針對(duì)局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床，將患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。

雖然和其它適應(yīng)癥相比，K藥這次數(shù)據(jù)表現(xiàn)比較一般，但這是該癌種“在二十多年來(lái)的首個(gè)陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)”，因此對(duì)患者而言具有里程碑的意義。該適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)正在接受FDA 優(yōu)先審查，將于6月得到答復(fù)。

可以看到，在這次的AACR上，曝光度比較高的還是一些老藥和老靶點(diǎn)。也因此，不少參會(huì)者認(rèn)為今年是“小年”。“今年大藥企很多都是公布隨訪數(shù)據(jù)，沒(méi)有什么FIC的新動(dòng)作。之后在ASCO上會(huì)有更加詳細(xì)的數(shù)據(jù)釋出，目的還是為臨床推廣做準(zhǔn)備?！鄙鲜鰠?huì)人員說(shuō)到。

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KRAS受到關(guān)注

在今年AACR上，對(duì)于KRAS這一靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)足以稱(chēng)得上是大年了。

在過(guò)去幾年的重要行業(yè)年會(huì)上，KRAS的風(fēng)頭一直被TROP2、CLDN18.2等熱門(mén)靶點(diǎn)蓋過(guò)，直到今年多個(gè)KRAS G12D抑制劑首次公布臨床前或臨床I期數(shù)據(jù)，并表現(xiàn)出優(yōu)異效果，引起了各方興趣。

“KRAS G12C曾經(jīng)火過(guò)一陣子，但效果相對(duì)其它治療方式，確實(shí)沒(méi)有太突出的地方?，F(xiàn)在輪到G12D了，相對(duì)于G12C來(lái)說(shuō)，它適合的胰腺癌沒(méi)有太多靶向藥物，所以突破的意義更大。”上述參會(huì)人員解釋道。

勁方醫(yī)藥和Verastem聯(lián)合開(kāi)發(fā)的VS-7375公布了一項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)，顯示其在治療KRAS G12D突變的胰腺癌患者上有一定發(fā)現(xiàn)。研究顯示，VS-7375能同時(shí)作用于KRAS 蛋白的 “開(kāi)啟”和“關(guān)閉”狀態(tài)，這意味著無(wú)論該蛋白是否促進(jìn)細(xì)胞增殖，它都能發(fā)揮作用。目前，勁方已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展該藥的II期臨床試驗(yàn)，而Verastem則預(yù)計(jì)于年中開(kāi)啟I/IIa期試驗(yàn)。

來(lái)自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期結(jié)果：在 90 例KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤患者中，對(duì)其中18 例可評(píng)估療效的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分析，ORR為 61%，DCR為89%，中位緩解時(shí)間為1.4 個(gè)月，這表明藥物起效相對(duì)較快，且與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比有顯著提高。

除了KRAS G12D以外，已有藥品上市的KRAS G12C藥物也在曾經(jīng)困擾過(guò)的問(wèn)題上有了一些突破。

來(lái)自安進(jìn)的Sotorasib和來(lái)自Mirati的Adagrasib都屬于已經(jīng)上市的KRAS G12C藥物，用以治療相關(guān)突變NSCLC，在耐藥性上被市場(chǎng)驗(yàn)證為較差。而在此次AACR大會(huì)上，一些新思路提供了解決方向：比如Genprex公司的研究展示了通過(guò)基因療法克服Sotorasib獲得性耐藥問(wèn)題等。

同時(shí)，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治療，而此次AACR上的報(bào)告顯示：其與EGFR 抗體Sotorasib + 帕尼單抗，Adagrasib + 西妥昔單抗）的聯(lián)合治療對(duì)結(jié)直腸癌也很有效果。兩家公司都在今年對(duì)臨床的最新進(jìn)展做了匯報(bào)。

除了上述提到的幾款藥物，還有禮來(lái)的LY4066434、阿斯利康的AZD0240帶來(lái)了相關(guān)內(nèi)容的展示。由于階段尚早，展示內(nèi)容主要集中在抗腫瘤活性上。但這兩家公司切入KRAS的方式比較特別：禮來(lái)做的是泛KRAS抑制劑，旨在應(yīng)對(duì)多種突變；阿斯利康做的則是TCR-T療法。

那么，這一次的KRAS熱是否會(huì)是曇花一現(xiàn)？

上述BD人士認(rèn)為，這股熱潮能否持續(xù)下去，還要看后續(xù)的證據(jù)支持?！敖酉聛?lái)的ASCO上，大概率會(huì)有更多相關(guān)的數(shù)據(jù)展出。但這個(gè)領(lǐng)域的探索比較少，臨床風(fēng)險(xiǎn)比較高，所以不太可能出現(xiàn)一窩蜂內(nèi)卷的情況。”

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ADC的天下

和之前幾屆一樣，這一屆AACR的ADC展示，依然被中國(guó)藥企承包了。

而一些ADC新靶點(diǎn)的展示，也為這次有些沉寂的大會(huì)帶來(lái)了一些變化。其中討論度最高的就是CDH17。這一靶點(diǎn)雖然具有很多理想特性：比如組織特異性，但它在部分正常組織中仍有可檢測(cè)水平。以前，當(dāng)ADC的連接子還不夠穩(wěn)定時(shí)，這種研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的靶點(diǎn)常常被視為邊緣。

而如今隨著ADC技術(shù)的提升，對(duì)這一新靶點(diǎn)的嘗試也越來(lái)越多。今年的AACR上，做出相關(guān)報(bào)告的中國(guó)企業(yè)就不勝枚舉：包括維立志博的LBL-054、華東醫(yī)藥的HDM2017、宜聯(lián)生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奧信生物的BSI-721、橙帆醫(yī)藥的VBC108、禮新醫(yī)藥的LM-350、先聲藥業(yè)的SCR-A008等。

同樣第一個(gè)開(kāi)始吃螃蟹的還有基石藥業(yè)的CS5006，這是同類(lèi)首 創(chuàng)、靶向全新靶點(diǎn)ITGB4 的ADC，目標(biāo)適應(yīng)癥包括NSCLC、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等。AACR上展示的臨床前研究顯示，CS5006在多種動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑瘤作用，且耐受性良好。

除了新靶點(diǎn)以外，不少公司在技術(shù)手段上也多有探索。

比如康弘藥業(yè)的KH815，就是全球首 款進(jìn)入臨床階段的雙毒素 ADC 新藥。它搭載了拓?fù)洚悩?gòu)酶1 抑制劑和 RNA 聚合酶 II 抑制劑兩種有效載荷，可以通過(guò)協(xié)同作用進(jìn)行多維打擊，從而克服傳統(tǒng)單毒素 ADC 存在的耐藥現(xiàn)象。

再比如宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)的非內(nèi)吞ADC，通過(guò)腫瘤微環(huán)境特異性酶來(lái)釋放毒素，進(jìn)一步打開(kāi)了 ADC 藥物的應(yīng)用空間。

盡管上述創(chuàng)新度較高的管線(xiàn)目前還處于臨床前或臨床早期，但它們的大部分都被高盛選為今年大會(huì)上最值得關(guān)注的中國(guó)資產(chǎn)。由此可以看出不僅是MNC，國(guó)外資本同樣意識(shí)到了國(guó)內(nèi)早期開(kāi)發(fā)工作的價(jià)值所在。

“這次ADC展出給我的總體感覺(jué)是，國(guó)內(nèi)企業(yè)的膽子確實(shí)越來(lái)越大了?！?/strong>上述BD人士由于長(zhǎng)期不在國(guó)內(nèi)，同時(shí)也不是ADC領(lǐng)域從業(yè)者，因此對(duì)這次的全新印象感到有些驚訝?！斑@說(shuō)明很大情況下，‘內(nèi)卷’是信心不足的結(jié)果。在積累了那么多出海的成功案例之后，感覺(jué)國(guó)內(nèi)越來(lái)越放開(kāi)手腳了?！?/p>

就在一個(gè)月后，同樣在芝加哥，另一場(chǎng)行業(yè)盛會(huì)ASCO也將舉行。盡管大環(huán)境的向好變化很難體察，但可以肯定的是：這些公司不會(huì)停下他們前往的腳步。