一、MAH 制度重構(gòu)制藥產(chǎn)業(yè)格局

       2019年新修訂《藥品管理法》確立的藥品上市許可持有人（MAH）制度，標(biāo)志著我國(guó)藥品監(jiān)管從 “捆綁制” 向 “分離制” 的歷史性跨越 。這項(xiàng)改革打破了延續(xù)數(shù)十年的生產(chǎn)許可與上市許可 “雙證合一” 模式，推動(dòng)形成 “研發(fā) - 生產(chǎn) - 銷(xiāo)售” 專(zhuān)業(yè)化分工的產(chǎn)業(yè)新生態(tài) 。

       以科倫藥業(yè)為例，依據(jù)其2023年年度報(bào)告，通過(guò) MAH 制度承接了23個(gè)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化落地，大輸液產(chǎn)品線委托生產(chǎn)占比從2018年的12%提升至 2023年的 37%，凸顯 MAH 在資源配置中的杠桿效應(yīng)。天津作為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重鎮(zhèn)，憑借《關(guān)于支持天津高端醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展的若干舉措》等政策，推動(dòng)大輸液企業(yè)向CDMO轉(zhuǎn)型。如天津金耀集團(tuán)通過(guò)該政策承接3個(gè)創(chuàng)新藥凍干制劑委托生產(chǎn)項(xiàng)目，實(shí)現(xiàn)技術(shù)升級(jí)與產(chǎn)能復(fù)用 。

       制度創(chuàng)新價(jià)值的立體化呈現(xiàn)

       研發(fā)端賦能：MAH 允許科研機(jī)構(gòu)作為獨(dú)立主體持有批文。據(jù)清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院 MAH 制度成果白皮書(shū)，其通過(guò)該制度成功轉(zhuǎn)化 5 個(gè)抗腫瘤凍干粉針劑品種，研發(fā)周期縮短 40%。天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院建立的中藥組分庫(kù)，為大輸液企業(yè)提供從原料篩選到工藝優(yōu)化的全鏈條技術(shù)支持 。

       生產(chǎn)端優(yōu)化：參考國(guó)家藥監(jiān)局《2023 年藥品生產(chǎn)監(jiān)管統(tǒng)計(jì)年報(bào)》，2023 年全國(guó)大輸液生產(chǎn)線利用率提升至 78%，較制度實(shí)施前提高 21%，華潤(rùn)雙鶴等龍頭企業(yè)受托生產(chǎn)業(yè)務(wù)收入年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá) 29%。中國(guó)大冢制藥（天津）有限公司作為 MAH 制度踐行者，其天津工廠配置梅特勒 - 托利多 PMS-2000 在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，異物檢測(cè)準(zhǔn)確率達(dá) 99.98%，2023 年大輸液委托生產(chǎn)占比達(dá) 45%。

       監(jiān)管端升級(jí)：引入歐盟質(zhì)量受權(quán)人（QP）制度精髓，石家莊四藥建立覆蓋委托生產(chǎn)的 “雙軌審評(píng)” 體系，將工藝變更審批時(shí)效壓縮至 15 個(gè)工作日 。天津藥監(jiān)局通過(guò)《天津市藥品生產(chǎn)信用評(píng)價(jià)和分類(lèi)監(jiān)管辦法》，建立 MAH “紅黃綠” 三色預(yù)警機(jī)制，對(duì)大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施動(dòng)態(tài)信用分級(jí)管理，C 級(jí)企業(yè)每年至少檢查 2 次，D 級(jí)企業(yè)每季度檢查 1 次 。

       二、委托生產(chǎn)監(jiān)管體系的立體化構(gòu)建

       2023 年國(guó)家藥監(jiān)局 132 號(hào)公告的發(fā)布，標(biāo)志 MAH 制度進(jìn)入 “精準(zhǔn)監(jiān)管 2.0 時(shí)代”。新規(guī)強(qiáng)化持有人主體責(zé)任，創(chuàng)新性引入 “三階風(fēng)險(xiǎn)管控模型”。

       1.主體資質(zhì)的穿透式審查

       動(dòng)態(tài)信用評(píng)估：建立 MAH “紅黃綠” 三色預(yù)警機(jī)制，對(duì)近三年發(fā)生兩批次不合格的受托方實(shí)施飛行檢查頻次加倍。天津藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)表明，2024 年天津大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)信用評(píng)級(jí) A 級(jí)占比 32%，較制度實(shí)施前提升 15%，C/D 級(jí)企業(yè)檢查頻次增加2-4倍 。

       技術(shù)能力驗(yàn)證：要求凍干制劑受托生產(chǎn)企業(yè)必須通過(guò) WHO 預(yù)認(rèn)證，大輸液生產(chǎn)線需配置在線粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（如梅特勒 - 托利多的 PMS-2000 系列）。中國(guó)大冢制藥天津工廠采用該系統(tǒng)后，異物檢出率較人工檢測(cè)提升 97% 。

       2. 質(zhì)量體系的區(qū)塊鏈化改造

       數(shù)據(jù)不可篡改：上海藥監(jiān)局試點(diǎn)應(yīng)用區(qū)塊鏈技術(shù)，實(shí)現(xiàn)委托生產(chǎn)批記錄、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等關(guān)鍵信息的實(shí)時(shí)上鏈存證 。天津通過(guò) “天津市藥品企業(yè)政務(wù)服務(wù)平臺(tái)”，集成 MAH 委托生產(chǎn)備案、在線審批、信用查詢等功能，2024 年處理大輸液委托生產(chǎn)業(yè)務(wù) 217 件，平均審批時(shí)限壓縮至 15 個(gè)工作日。

       跨域協(xié)同監(jiān)管：安徽省建立 “長(zhǎng)三角 MAH 追溯平臺(tái)”，已覆蓋 87 家企業(yè)的 112 個(gè)受托品種，實(shí)現(xiàn)滬蘇浙皖四地檢查結(jié)果互認(rèn) 。京津冀三地依據(jù)《京津冀委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細(xì)則（2024 年版）》，建立 200 人跨區(qū)域檢查員庫(kù)，實(shí)施 “雙隨機(jī)、一回避” 聯(lián)合檢查機(jī)制，2024 年對(duì) 23 家大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展聯(lián)合檢查，發(fā)現(xiàn)工藝變更備案不規(guī)范等共性問(wèn)題 7 項(xiàng) 。

       3. 風(fēng)險(xiǎn)防控的智能化升級(jí)

       AI 預(yù)警系統(tǒng)：基于 FDA Adverse Event Reporting System（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)發(fā)不良反應(yīng)預(yù)測(cè)模型，對(duì)玻璃安瓿瓶熱原反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)提前 30 天預(yù)警。天津醫(yī)藥集團(tuán)研究院與國(guó)家藥典委員會(huì)合作，建立可折疊輸液袋的 “機(jī)械應(yīng)力 - 化學(xué)穩(wěn)定性” 關(guān)聯(lián)模型，填補(bǔ) ASTM 標(biāo)準(zhǔn)空白 。

       應(yīng)急響應(yīng)機(jī)制：建立委托生產(chǎn)品種的 “熔斷機(jī)制”，如受托方關(guān)鍵設(shè)備故障超 72 小時(shí)需啟動(dòng)產(chǎn)品召回預(yù)案。中國(guó)大冢制藥天津工廠通過(guò)西門(mén)子 Process Simulate 軟件構(gòu)建生產(chǎn)線數(shù)字孿生模型，工藝驗(yàn)證成本降低 60%，同時(shí)建立覆蓋 269 項(xiàng)關(guān)鍵控制點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板 。

       三、MAH 制度的國(guó)際化突圍路徑

       面對(duì) WHO 預(yù)認(rèn)證、FDA 483 警告信等國(guó)際化挑戰(zhàn)，我國(guó) MAH 制度需在三個(gè)維度實(shí)現(xiàn)突破 。

       1. 監(jiān)管互認(rèn)機(jī)制的構(gòu)建

       QP 資格互認(rèn)：推動(dòng)我國(guó)質(zhì)量受權(quán)人與歐盟 QP 的資格互認(rèn)。天津藥監(jiān)局支持企業(yè)參與 PIC/S 國(guó)際檢查計(jì)劃，科倫藥業(yè)大輸液生產(chǎn)線已實(shí)現(xiàn)歐盟 GMP 與美國(guó)GMP “一檢雙證” 。

       檢查結(jié)果共享：參與 PIC/S 國(guó)際檢查計(jì)劃，科倫藥業(yè)大輸液生產(chǎn)線已實(shí)現(xiàn)歐盟 GMP 與美國(guó)GMP “一檢雙證”。京津冀三地通過(guò)聯(lián)合檢查機(jī)制，推動(dòng)檢查結(jié)果互認(rèn)，2024 年對(duì) 23 家大輸液委托生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施跨區(qū)域檢查，發(fā)現(xiàn)共性問(wèn)題 7 項(xiàng) 。

       2. 責(zé)任保險(xiǎn)體系的完善

       風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)模式：借鑒日本 “三重保障” 機(jī)制（MAH 責(zé)任險(xiǎn) + 受托方過(guò)失險(xiǎn) + 產(chǎn)品召回險(xiǎn)），上海試點(diǎn)項(xiàng)目已實(shí)現(xiàn)單品種最高賠付額 5 億元 。天津通過(guò) “天津市藥品企業(yè)政務(wù)服務(wù)平臺(tái)” 提供責(zé)任保險(xiǎn)查詢功能，幫助企業(yè)選擇覆蓋東盟十國(guó)的藥品責(zé)任險(xiǎn)產(chǎn)品 。

       跨境理賠通道：推動(dòng) MAH 責(zé)任險(xiǎn)納入 RCEP 框架，人保財(cái)險(xiǎn)已開(kāi)發(fā)覆蓋東盟十國(guó)的藥品責(zé)任險(xiǎn)產(chǎn)品 。

       3. 數(shù)字孿生技術(shù)的應(yīng)用

      虛擬工廠建設(shè)：運(yùn)用西門(mén)子 Process Simulate 軟件構(gòu)建大輸液生產(chǎn)線的數(shù)字孿生模型，可將工藝驗(yàn)證成本降低 60%，相關(guān)案例在西門(mén)子 Process Simulate 技術(shù)應(yīng)用案例報(bào)告中有介紹 。中國(guó)大冢制藥天津工廠通過(guò)該技術(shù)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)線切換時(shí)間縮短至 72 小時(shí) 。

      智能放行系統(tǒng)：開(kāi)發(fā)基于 AI 視覺(jué)的安瓿瓶缺陷檢測(cè)裝置，誤檢率從人工檢查的 1.2% 降至 0.03%，這在 AI 視覺(jué)檢測(cè)技術(shù)在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用報(bào)告中有體現(xiàn) 。天津紅日藥業(yè)的數(shù)字孿生工廠模型，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)參數(shù)，異常預(yù)警響應(yīng)時(shí)間縮短至 30 秒 。

       四、中國(guó)特色的 MAH 生態(tài)圈培育

       在長(zhǎng)三角一體化戰(zhàn)略推動(dòng)下，我國(guó)正形成獨(dú)具特色的 MAH 發(fā)展模式 。

       1. 區(qū)域協(xié)同創(chuàng)新

       檢查員共享池：滬蘇浙皖建立 200 人的 MAH 專(zhuān)項(xiàng)檢查員庫(kù)，實(shí)施 “雙隨機(jī)、一回避” 跨區(qū)域檢查機(jī)制 。京津冀三地通過(guò)《京津冀委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細(xì)則（2024 年版）》，實(shí)現(xiàn)檢查標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)，2024 年聯(lián)合檢查大輸液委托生產(chǎn)企業(yè) 23 家，發(fā)現(xiàn)共性問(wèn)題 7 項(xiàng) 。

       技術(shù)服務(wù)平臺(tái)：合肥 MAH 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心已累計(jì)完成 87 個(gè)品種的技術(shù)轉(zhuǎn)移，平均耗時(shí)從 18 個(gè)月縮短至 9 個(gè)月 。天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院建立的 “大輸液委托生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移平臺(tái)”，為企業(yè)提供從工藝驗(yàn)證到注冊(cè)申報(bào)的全流程服務(wù) 。

       2. 中小企業(yè)賦能

       CMO 孵化計(jì)劃：江蘇省設(shè)立 10 億元專(zhuān)項(xiàng)基金，培育專(zhuān)業(yè)化受托生產(chǎn)企業(yè)，目前已有 3 家企業(yè)通過(guò) EMA 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 。天津通過(guò)《關(guān)于支持天津高端醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展的若干舉措》，對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)給予檢驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用補(bǔ)貼，2024 年發(fā)放補(bǔ)貼 217 萬(wàn)元，惠及 13 家大輸液企業(yè) 。

       MAH 聯(lián)合體：京津冀地區(qū)組建 “凍干制劑 MAH 聯(lián)盟”，共享研發(fā)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)設(shè)施和警戒資源 。天津金耀集團(tuán)與華潤(rùn)雙鶴、科倫藥業(yè)等企業(yè)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同承接創(chuàng)新藥委托生產(chǎn)項(xiàng)目 。

       3. 監(jiān)管科學(xué)突破

       新型包材評(píng)價(jià)：建立可折疊輸液袋的 “機(jī)械應(yīng)力 - 化學(xué)穩(wěn)定性” 關(guān)聯(lián)模型，填補(bǔ) ASTM 標(biāo)準(zhǔn)空白 。天津醫(yī)藥集團(tuán)研究院與國(guó)家藥典委員會(huì)合作，完成中性硼硅玻璃包材的相容性研究，相關(guān)數(shù)據(jù)被納入 2025 年版《中國(guó)藥典》。

       細(xì)胞治療產(chǎn)品委托：上海藥監(jiān)局試點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板，涵蓋 269 項(xiàng)關(guān)鍵控制點(diǎn)。天津紅日藥業(yè)的數(shù)字孿生工廠模型，為細(xì)胞治療產(chǎn)品的委托生產(chǎn)提供工藝優(yōu)化支持 。

       結(jié)語(yǔ)：

       MAH 制度的深化實(shí)施，重塑中國(guó)制藥行業(yè)的底層邏輯。對(duì)于大輸液等傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，需把握三大趨勢(shì)：在技術(shù)層面，推動(dòng) “智能制造 + 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）” 的深度融合；在監(jiān)管層面，構(gòu)建 “區(qū)塊鏈存證 + AI 預(yù)警” 的智慧監(jiān)管體系；在生態(tài)層面，培育 “MAH+CMO+CSO” 的協(xié)同創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)。天津作為 MAH 制度的先行探索者，通過(guò)政策創(chuàng)新、企業(yè)實(shí)踐與區(qū)域協(xié)同，為全國(guó)提供可復(fù)制的經(jīng)驗(yàn)。唯有將制度優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為技術(shù)優(yōu)勢(shì)，方能在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中實(shí)現(xiàn)從 “跟跑” 到 “領(lǐng)跑” 的跨越。

       作者簡(jiǎn)介：@神奇小姐姐，藥品MAH專(zhuān)員，具備扎實(shí)的藥品法規(guī)知識(shí)和豐富的藥品上市許可持有人（MAH）實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。熟悉中國(guó)《藥品管理法》、ICH指南、GMP/GSP等法規(guī)要求，擅長(zhǎng)從生產(chǎn)質(zhì)量管理到上市后監(jiān)測(cè)的全流程協(xié)調(diào)與管理，致力于確保藥品合規(guī)上市并持續(xù)滿足監(jiān)管要求。