在2024 ESMO大會上發(fā)布、同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）的一項重要研究結(jié)果顯示，輝瑞的創(chuàng)新療法ponsegromab 的II 期臨床研究達(dá)到了主要終點，即與安慰劑相比，接受ponsegromab治療的癌癥惡液質(zhì)和GDF-15水平升高患者的體重與基線相比發(fā)生了顯著變化。在較高用藥劑量下可使癌癥惡病質(zhì)患者在12周內(nèi)恢復(fù)約5.6%的體重，食欲、身體活動量和骨骼肌質(zhì)量均有所改善。
Ponsegromab是一種針對GDF15（生長分化因子-15）的單克隆抗體。GDF15是一種蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)它在惡病質(zhì)等病癥中起到了關(guān)鍵作用。輝瑞在此領(lǐng)域的研究并非首次亮相，但此次的進(jìn)展令人矚目。根據(jù)輝瑞的計劃，將推進(jìn)Ponsegromab進(jìn)入三期臨床試驗，這意味著這款藥物可能會成為一種能夠治療癌癥惡病質(zhì)的突破性療法。
早在2022年，Ponsegromab注射液就獲CDE臨床實驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為癌癥相關(guān)惡液質(zhì)，以及成人患者心力衰竭。這是國內(nèi)首 款獲批IND的GDF15單抗。
免疫耐藥及惡病質(zhì)潛力靶點：GDF-15
癌癥相關(guān)厭食/惡病質(zhì)綜合征(cancer-related anorexia/cachexia syndrome, CACS)是指癌癥患者在患病過程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。每年全球癌癥死亡人數(shù)的一半（約820萬人）歸因于最常與惡病質(zhì)相關(guān)的癌癥，如胰腺癌（33萬人死亡），食道癌（40萬），胃癌（72萬），肺癌（159萬），肝（75萬）和結(jié)腸直腸癌（69萬）。研究表明，沒有體重減輕的癌癥患者有更好的預(yù)后推估，有效的治療手段能夠大大增加癌癥患者的存活幾率。
根據(jù)FortuneBusinessInsights，2019年全球癌癥惡病質(zhì)市場規(guī)模為20.2億美元，預(yù)計到2032年將達(dá)到37.6億美元，預(yù)測期內(nèi)復(fù)合年增長率為5.0%。此外，全球范圍內(nèi)惡性腫瘤患者患病率不斷上升，惡病質(zhì)患病率也不斷增加，對其有效治療需求激增，推動市場增長。
腫瘤惡病質(zhì)的臨床治療主要為營養(yǎng)干預(yù)和藥物干預(yù)。共識僅推薦改善患者食欲的孕激素類似物、糖皮質(zhì)激素以及中醫(yī)藥輔助治療。截至目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何藥物用于腫瘤惡病質(zhì)的治療。
研發(fā)端，全球首個治療腫瘤惡病質(zhì)藥物阿那莫林anamorelin（日本小野制藥）已于2021年在日本上市，是一種選擇性GHS-R1a（促生長 激素釋放激素受體）激動劑，目前仍為腫瘤惡病質(zhì)靶向治療的研究熱點。
除阿那莫林外，治療腫瘤惡病質(zhì)的創(chuàng)新藥管線主要聚焦被稱為“厭食激素”的生長分化因子15（GDF15）。GDF-15是一種應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞因子，可與后腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族受體α樣蛋白（GFRAL）結(jié)合。GDF-15-GFRAL通路已成為厭食癥和體重調(diào)節(jié)的主要調(diào)節(jié)因子，并與惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。研究表明GDF-15水平升高與體重和骨骼肌質(zhì)量下降以及癌癥患者的力量和生存率下降有關(guān)，以上這些因素凸顯了GDF-15是潛在的治療靶點。
另外，GDF15也被認(rèn)為是抗腫瘤T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與抑制免疫反應(yīng)有關(guān)，并阻止了T細(xì)胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時，腫瘤在其微環(huán)境中表達(dá)并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細(xì)胞識別并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫治療（如檢查點抑制劑）耐藥的重要靶點。
GDF-15靶點相關(guān)的藥物可以通過以下途徑治療腫瘤：減少癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展，提高癌癥生存期和生活質(zhì)量；干擾DC的激活和成熟；減少樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的誘導(dǎo)和激活作用；阻斷有效的免疫細(xì)胞外滲和腫瘤浸潤；抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；通過產(chǎn)生和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，在腫瘤組織中誘發(fā)免疫抑制。
初見曙光
截至目前，全球范圍內(nèi)尚未有GDF15靶點相關(guān)藥物獲批上市，處于臨床階段的藥物數(shù)量也較少。除Ponsegromab外，開發(fā)用于克服免疫耐藥及惡病質(zhì)處于臨床活躍階段的僅有CatalYm的Visugromab和AVEO的Rilogrotug兩款藥物。值得一提的是，國內(nèi)勁方醫(yī)藥研發(fā)的GDF15/IL-6雙抗GFS202A IND也于近日獲批，不久將開展1期臨床，首選適應(yīng)癥為腫瘤惡病質(zhì)（惡性腫瘤）。GFS202A有望通過雙靶點協(xié)同機(jī)制提升療效，并同時緩解炎癥反應(yīng)、降低抗癌治療相關(guān)副作用。
CatalYm公司Visugromab
Visugromab是一款人源化的單克隆抗體，旨在中和腫瘤產(chǎn)生的GDF15來抵消免疫抑制機(jī)制，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，改善DC細(xì)胞對T細(xì)胞的激活，增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。目前已進(jìn)入到2期臨床研究當(dāng)中。在2024年ASCO年會上，CatalYm報告了其正在進(jìn)行的“GDFATHER”1/2a期試驗的隨訪結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，Visugromab與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合治療，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）或肝細(xì)胞癌（HCC）的抗PD-1/PD-L1復(fù)發(fā)/難治性患者中，獲得了深度和持久的抗腫瘤活性，包括幾個完全反應(yīng)。
AVEO的Rilogrotug
AV-380是AVEO 首 款靶向GDF15 的高效人源化抑制性 IgG1 抗體，用于治療癌癥惡病質(zhì)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，惡病質(zhì)作為一種復(fù)雜的代謝綜合征，抑制GDF15可誘導(dǎo)分解代謝轉(zhuǎn)向合成代謝，這表明AV-380抑制GDF15可能逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的影響。目前正在進(jìn)行針對癌癥患者的 1b 期臨床試驗。在2023年9月底于愛丁堡召開的第七屆癌癥惡病質(zhì)會議（7th Cancer Cachexia Conference）上，AVEO公布了Rilogrotug臨床1b期劑量遞增研究的方案，擬探索在標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）中加入Rilogrotug是否會為轉(zhuǎn)移性惡病質(zhì)患者帶來額外的臨床獲益。
參考來源
1.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR.Ponsegromab?for the Treatment of Cancer Cachexia.N Engl J Med. 2024 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa2409515
2.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski SL, Breen DM, Harrington MA, Jacobs I, Qiu R, Revkin J, Rossulek MI, Saxena AR.Phase 2 study of the efficacy and safety of?ponsegromab?in patients with cancer cachexia: PROACC-1 study design.J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Jun;15(3):1054-1061
作者簡介：@江湖之遠(yuǎn)，男，暨南大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)碩士，曾在多家國內(nèi)藥企從事腫瘤新藥學(xué)術(shù)推廣工作，關(guān)注國內(nèi)外腫瘤新藥研發(fā)動態(tài)，專注于腫瘤新藥領(lǐng)域耕耘。
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